194862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditio vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 194862 l>) Tabletták előállítása ( 100 000 tabletia eló állításához szükséges anyagok) Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 Ilidén) 2 (3 trifluor metll fenti) 1 (4 metoxl fenll) etán 50,0 kg Karboxl metil keményítő 1,0 kg Desztillált víz 21,0 kg Szilícium dioxld (AerosilR 200) 0,25 kg Magnézium sztearát 0,25 kg A hatóanyagot centrifugáljuk és por alakú ra szárítjuk, majd karboxl metil keményítővel planetárls keverőben 20 percen keresztül gyúr juk. A kapott masszát 3 mm átmérőjű szitán mely oszcilláló granulátorhoz kapcsolódik granuláljuk és fluidlzációs ágyban 70 C hőmér séklelen szárítjuk A kapott granulákal 1,5 mm átmérőjű szitán kalibráljuk és keverőben szili clum dioxiddal és magnézium sztearáttal ke verjük. Az ily módon nyert keverékei forgó tablettázó gépben 515 mg/tablelta súlyú 120 150 N (Heberlein) keménységű kör alakú tab lettákká préseljük Szintetikus gyomornedvben a tabletták szétesés! Ideje (Pharm Helv VI) 15 perc alatt van. c) Kapszulák előállítása ( 10.000 kapszula előállításához szükséges anyagok) Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 Ilidén) 2 (3 trifluor metll fenll) 1 (4 metoxi fenil) etán 5000 g Sztearlnsav 30 g Magnézium sztearát 10 g Az aktív anyag szálait 0,1 mm átmérőjű szí tán kalibráljuk és sztearinsavval és magnézi um sztearáttal 20 percen keresztül keverjük. A keveréket alkalmas kapszulázó berendezés ben 500 mg hatóanyagot tartalmazó 0 méretű kapszulákba foglaljuk Szintetikus gyomor nedvben a kapszulák szétesést Ideje (Pharm. Helv. VI) 15 perc alatt van d) Injekciós készítmények előállítása A hatóanyagot például 1 (1,3 ditlán 2 Ili dén) 2 dimetll amlno 1 fenil etán fumarátot (100 g) 101 steril pirogénmentes vízben oldunk Az oldathoz 50 g pirogénmentes nátrium klori dot adunk Az oldatot ezután aszeptikus korúi mények között steril membrán szűrőn kérész tül (Millipore 0A 03 GS, 0,22 jim) szúrjuk és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük Az ampullákat hitelesítjük és a szeny nyeződés, sterilitás, ozmolalitás, pH érték és ha tóanyag tartalom szempontjából megvizsgáljuk Fenti technikával 1000 db, darabonként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 10 ml es ampullákat állítunk elő. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti vegyületek májvedő lu lajdonságait az alábbi kísérleti módszereket al kalmazva értékeltük I. Galaktózamin hepatitis modell patkányo kon A szakirodalomból ismeretes, hogy a gálák tózamin patkányokon hasonló májk árosodásl 22 Indukál, mint emberen a hepatitis virus (D : Depplet el al. Experimental Molecular Patho ; logy, 9 279 (1968)). Ennek alapján a galaktoz amin hepatitis modell széleskörűen elterjedt a májvédö vegyületek értékelésére. A kísérletekhez 300 g testsúlyú hím patká nyokat (RA 25, CIBA GEIGY, Basel) használunk Egy kísérleti csoport 8 patkányból áll. A májká rosodást 500 mg/kg dózlsú galaktózamin hid roklorid szubkután injekcióval produkáltuk A vizsgálandó vegyületeket Intraperitoniálisan polietilén glikol 300 at tartalmazó 50% os vi zes szuszpenzióban adagoltuk. A kontroll álla tok csak az oldószert kapták A vizsgálandó ve gyületeket különböző dózisokban 24 órával a vizsgálat előtt adtuk be, a galaktózamin injek dóval egyidőben. A kísérleti állatokat a gálák tózamin injekció beadása után éheztettük. és 24 órával később leöltük. A glutamát oxaloacetát transzamináz (GOT) érték meghatározására, mely a májkárosodás biokémiai indexe, az ál latok vérét levettük Megállapítottuk, hogy a ga laktózamln nagyon magas vérlranszamináz szintnövekedést indukál, mely máj nekrózissal hozható összefüggésbe. Azokban az állatok ban, melyeket a vizsgálandó vegyülettel és ga laktózaminnal kezeltünk, a vér transzamináz szintjének jelentős csökkenését tapasztaltuk. A galaktózaminnal és a vizsgálandó vegyülettel kezelt állatok és a csak galaktózaminnal kezelt állatok vérlranszamináz változását összeha sonlítottuk és a változást % ban kiszámoltuk. A vegyületeket azzal a dózissal (mlkromól/kg) jellemezhetjük, amely a galaktózaminnal intoxi kált patkányokban 50% os vértranszamlnáz csökkenést eredményez. II Fenobarbltál alvási Idő széntetrakloriddal intoxikált egereken A íenobarbitál alvási Idő Időtartama a máj metabolikus aktivitását mutatja Ennek megfe tetőén ezt a vizsgálatot a máj károsodásának mértékének megállapítására és a májvédő ve gyületek hatékonyságának jellemzésére hasz náljuk. (J A. Castro et al., Toxicology and appll ed Pharmacology 41, 305 (1977)) A kísértetek céljára körülbefül 25 g testsú lyú hím egereket (MA 01, Clba Geigy, Basel) használunk A vizsgálandó vegyületeket 10% os propilén glikol oldatban I p. adjuk. A kont roll állatok csak oldószert kaptak Egy kísérleti csoport 10 egérből áll Folyékony parafinban ol doit széntetraklorid (0,17 ml/kg) oldat formájá ban történt i p adagolás 30 perc elteltével máj károsodást okozott. A kísérteti állatokat a szón teiraklortd Injekció beadása után éhezléttük 24 órával később penlobarbltál nátriumsót (20 mg/kg) adtunk ip úton és az alvási időt meg mértük Az alvási idő értékét a széntetraklorid dal kezelt állatok esetében és a széntetraklo rkldal, valamint a vizsgált vegyülettel együtte sen kezelt állatok esetében minden csoportnál kiszámoltuk A széntetrakloriddal kezelt ege rekhez viszonyítva az alvási idő a májvédő ke zelést kapott egereknél lecsökkent A kapott eredményeket az alvasi Idő módosulásának 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
