194862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditio vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194862 4 pékiául kálium , magnézium , vagy kalcium sók, továbbá ammonium sók, molyok ammo niával, vagy agy megfelelő szerves aminnal képződnek Ilyen szerves sóképző szerek kü Ionosén az alifás , eikloalifás , cikloalifás ali fás , vagy aralifás primer, szekunder, vagy ter der mono , di , vagy poliaminok, továbbá he teroclklusos bázisok, így alacsony szénatom számú alkil aminok, például di , vagy trietil amin, hidroxi alacsony szénalomszámú alkil aminok, így 2 hidroxi etil amin, bisz !2 hldr oxi etil/ amin, vagy írisz /2 hidroxi étik amin, bázikus alifás észterek vagy karbonsavak, pél dául 4 aminobenzoesav, 2 dielil amino etil észter, alacsony szénatomszámú alkilón aminok, például l etil piperidin, cikloalkil aminok, például dioiklohexil amin, vagy ben zil aminok, például N,N’ dibenzil etilén di amin A bázikus csoporttal rendelkező i\l általános kópletű vegyúletek savaddíciós sókat képez nek, például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy egy alkal más szerves karbonsavval, vagy szulfonsavval, például ecelsavval, borostyánkősavval, fumár savval /hangyasavval/, borkősavval, metán szulfonsavval és p toluol szulfonsavval Néhány savas vagy bázikus csoport jelen létében mono vagy polisók képződhetnek Azok az /(/ általános képletű vegyúletek, melyek valamely szabad savas csoporttal, pél dául szabad karboxilcsoporttal, és valamely szabad bázikus csoporttal, például aminocso porttal rendelkeznek, belső sót is, azaz ikeriont te képezhetnek, vagy a molekula egy része bel sö só formájában, egy másik része normál só formájában létezhet Az izolálásra és tisztításra a gyógyászatilag elfogadható sóktól eltérő sók is alkalmazhatók Azok az /I/ általános képletű vegyúletek, amelyekben R i és R2 jelentése kúlqnböző és A valamely aszimmetrtás vagy aszimmetrikusan helyettesített kétértékű alifás szénhidrogén cső portot képvisel cisz transz izomerek formája ban lehetnek jelen Azok az l\l általános képletű vegyúletek, amelyek egy vagy több aszimmutriás szón atommal rendelkeznek individuális sztereoizo mer, például enantiomer, vagy legalább kél sztereoizomer, például diasztereomer keverék, vagy enantiomer keverék, például rácomét for májában lehelnek jelen Az (V általános kepletű vegyúletek, a hason ló szerkezetű molekuláktól nem várt módon számos, értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek A találmány szerinti vegyúletek egyebek között aktivitást mutatnak a máj nakrózis és a máj fibrózis megelőzésében, továbbá immun moduláló hatással rendelkeznek, valamint mo difikálják a nyák szekréció viszkoelaszticitását, stimulálják a mukociliáris transzportot és rela xálják a hörgő simaizmait A találmány szerinti vegyúletek gyulladásgátló és vaszkulotropikus hatást is mutalnak 3 A találmány szerinti vegyúletek máj antí nekrolikus hatása patkányokon végzett gálák tózamin hepatitisz teszttel mutatható be; ez a modell közismerten kitűnően alkalmas a humán vírusos hepatitisz morfológiai és biokémiai ké pének reprodukálására. A fenti vegyúletek 10 200 mg/kg közötti dó zlsaival intraperitoniálisan vagy orálisan kezelt patkányok a gáláktózaminnal Indukált máj nek rózlssal szemben védetté válnak. A heptatikus hatás a plazma transzamlnáz szintjének mérésével és a máj hlsztológlai vfzs gáláiéval állapítható meg A találmány szerinti vegyúletek antifibrotf kus hepatlkus tulajdonságai széntetraklorlddal kezelt patkányok krónikus inloxikációs modell jén demonstrálható A patkányok 0,5 ml/kg mennyiségű /kétszer egy hólen, kilenc héten keresztül/ széntetraklo riddal történő kezelése intenzív hepatikgs fib rózist okoz, melyet toxikus hepatitisz kísér. A fenti vegyietekkel történő preventív ke zélés /az intoxikáció 9 hete alatt/, vagy a gyó gyító kezelés /az intoxikáció hatodik és kilen cedik hete között/ 50 200 mg/kg között válla kozó dózisokban csökkenti a hepatikus funkci ók megváltozását, továbbá krónikus Intoxiká cióval egybekötött hepatikus fibrózíst. A hepatikus funkciók regisztrálása a kísér let végén az alábbi teszten történik. BSP /bron choszulfoftalein/ teszt, a bilirubin plazmaszint és a transzamináz plazmaszint A hepatikus fibró zisok mértéke a hepatikus hidroxlprolin tarta lom mérésével /mely a kollagén mennyiségre utal/ és a máj hiszlológíai vizsgálatával került megállapításra. Valamennyi ilyen paramétert a találmány szerinti vegyietekkel történt keze lés kiválóan befolyásolt. A fenti anyagokkal történt gyógyító kezelés alatt a hepatikus fibrózis csökkenése azt mu tatja, hogy a vegyúletek képesek a kollagén melabilizmust modifikálni A kollagén metabo lizmusra gyakorolt, közvetlen hatás a vegyúle tek állati és emberi eredetű ín vivo fibroplaszt kultúrákra gyakorolt hatásának tanulmányozá sával demonstrálható. A találmány szerinti vegyúletek 110 jig/ml koncentrációban történő adagolása a kultúr kö zegre vonatkoztatva csökkenti a ,4C- prolin be épülését a fibroplasztok szintetizálta kollagén be Ezen aktivitás a modifikált, nem kollagén proteinek bioszintózise nélkül mutatkozik, a ve gyúletek által kiváltott specifikus kollagén bio szintézis gátlásra utal A találmány szerinti vegyúletek Immunmoe (utáló tulajdonságai az immunológiában áltató nosan alkalmazott vizsgálattal mutathatók be; a / Testnedv immunitás vizsgálat Antitest termelés egérben szarvasmarha al buminnal szemben. A találmány szerinti vegyúleteket 15 perc cet az antigén /szarvasmarha albumin/ adás után 10 100 mg/kg dózisokban adagolva, passzív hemaylutinációs technikával mérve, azek antitest termelést stimuláló hatását állapi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
