194862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditio vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194862 tollak meg a szarvarmarha antigénnel szem tien b ) Sejt Immunitás vizsgálat A késleltetett hiperszenzltív szaivasmarha albumin reakció tengerimalacokon A találmány szerinti vegyültetek 10 100 mg/kg dózisban, szubkután adagolva a szubkután, 21 nappal ké sőbb injektált antigén késleltetett hiperszenzl tív reakcióját azonnal megindítják c./ Citotoxlkus vizsgálatok egér makrofágo kon tumor sejtekkel szemben A találmány szerinti vegyuletek 10 100 mg/kg dózisaival kezelt egerek makrofág jatt összegyűjtöttük, és a tumor célsejtekkel szemben a citofoxicltas stimulálását tapasz taltuk Fenti vizsgálatok alapján megállapítható, hogy az immunvédelembe loglall három fö fo lyamat /a testnedv Immunitás, a sejt immunitás es a makrofágok/ a találmány szerinti vegyule lekkel modifikálható, a találmány szerinti ve gyületek Immunmoduláló tulajdonságai ily mó don demonstrálhatók Az /I/ általános képletü vegyuletek ennek megfelelően a vírusok, mérgek vagy az alko hol indukálta akut és krónikus betegségek ke zelósére használhatók A találmány szerinti vegyuletek alkalmazó sát a hepatikus nekrózis és fibrózis okozta máj működés rosszabbodás csökkenthető, illetve kiküszöbölhető A találmány szerinti vegyuletek a kollagén bioszintézist gátló tulajdonságuk kövelkezté ben különös érdekességűek a krónikus májbe tegsépek és az összes fenti máj cirózisok ke zetésebeo A találmány szerinti vegyuletek kel indukált immunvódelem stimuláció az akut és krónikus vírusos hepatitisz, továbbá az immunvédelml reakciók minden elváltozási esetén kezelésére, így Ismételt bakteriális vagy vírusos fertőzések, vagy karcinogén betegségek kezelésére teszik alkalmassá a vegyületekel Az utóbbi esetben a vegyuletek jelentősége a makrofágok tumor sejtekre gyakorolt citotoxikus hatásának akti válásával specifikusan demonstrálható Fenti vegyuletek a nyak szekréció viszko elesztlcltását módosítják, a mucociliáris átviteli a hörgőkben stimulálják és a hörgők simaizma it relaxálják Ezen tulajdonságok a találmány szerinti vegy öletek et légzöszervi betegségek, például krónikus bronhitisz kezelésére alkat mássá teszik A nyákminták viszkoelaszlicitasanak fenti vegyietekkel kiváltott megváltozása mikrore ométerrel mérhető A nyákot friss disznógyomor kapátokból nyerjük és felhasználás előtt biokemiailag tisz Htjuk A teszt vegyieteket specifikus oldosze rekben. desztillált vízben, foszfát pufferben, metanol víz elegyben, vagy DMSO ban /dime til szulfoxid/ oldjuk és a nyák 50 mg alikvotját 5 10 rd teszt oldattal elegyítjük A mintákat ke verjük, centrifugáltuk, és 30 percen keresztül az Interakció megtörténtéig inkubaijuk A mintákat ezután oszcilláló gomb mágne ses mikroreométer cellájába vezetjük, a mintá ban centrálisán 200 ^m es vasgómböt helye zünk, ily módon biztosítva 5 perc relaxáció le folyását A reológlai viselkedést 25 C hőmér sékleten 0,1 20 Hz frekvencia tartományban értékeljük * A mucociliáris transzport stimulálását béka szájpadlás farmakológia! modellen mutatjuk be Ebben a rendszerben a békaszájpadlás hámrétege által kiváltott részecske transzport sebesség mérhető A vizsgálandó vegyületekel tartalmazó ol datok /0,1 t mg/ml/ békaszájpadlásra történő adagolásakor a transzport sebességének nőve kedését mórjuk, illetve figyelhetjük meg A fenti vegyületeknek a hörgők simaizmai ra gyakorolt ernyesztő hatását tengerimalacok hisztamin aeroszollal Indukált hörgő görcsének a vegy ületek hatására tör ténö megszűnésért de monstráljuk A tengerimalacok előkezelése az új ve gyületekkel intra periloniálisan történik (10 100 mg/kg), az állatok több mint ol percet el lenállnak a hisztamin aeroszolnak; a kontroll á! latok ellenállása 1 perc 30 másodpercnél nem tobt) Fenti vegyűletek vénás vagy artériás kerin gést betegségek kezelésére is alkalmasak A vegyuletek gyulladásgátló, vaszkulotropi kus és protektiv hatását az alábbiakban mutat juk be 1 ) 100 500 mg/kg dózisokban parenteráli san, vagy orálisan adva csökkentik a galaktóz amh kiváltotta, a szív és a pangás okozta ödé mát, ennél még jelentősebb az a tény, hogy ezek a kiváló eredmények a centrális hemodinami kus aktivitás hiányában figyelhetők meg A ve gyüietek kiválóan módosítják az ér reaktivitá sát, mind a mikro , mind a makrokerlngésben A perifériális vérkeringés /lábak/ feljavítására szintén alkalmazhatók. Végül a lenti anyagok hámsejt tenyészetekben a hisztamin toxikus ha tását semlegesítik 2 ) A hiperkoleszterolémia az érbetegségek ben jelentősen súlyos tényező. Fenti ok miatt az ú) vegyűletek hatását mértük úgy, hogy a 7 na pon keresztül magas koleszterol kolsav diétá ra beállított egerek szérum koleszterol szintjét megvizsgáltuk Azt találtuk, hogy az új vegyü letek 100 500 mg/kg dózisokban orálisan adva lényegesen csökkentik a szérium koleszterin szintet Megállapítható, hogy a fenti koleszterin szint csökkenés az alacsony és nagyon alacsony sü rüsogü lipoproteinek kötött koleszterol csőkké nésoek tulajdonítható A találmány különösen azon /I/ általános képletü vegyűletek előállítására vonatkozik, ahol a képletben R| jelentése halogénatommal szubsztituált fenllcsoport, például fluoratommal szubsztltuált fenllcsoport, alacsony szénatom számú alkoxicsoporttal, például metoxicsoport tál szubsztituált fenilcsoport vagy piridtlcsoport például 2 plridil csoport. Rí jelentése hidrogén 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
