194861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-tienil)- és 2-(3-tienil)-etil-amin-származékok előállítására savaddiciós sók formájában
194861 A találmány tárgya uj eljárás 2 (2 tienil) és 2-(3 tienil) etil amin származékok savaddíciős sóinak előállítására, amely vegyületek ismerlek és közlitermékként használatosak a vegyiparban és a gyógyszeriparban A találmány szerinti eljárással előállítható 2 (2-tienil) és2-(3 tienil) etil amin származó kok az (I) általános képlettel a képletben Ar jelentése halogónatómmal helyettesített fenil csoport jellemezhetők Az (I) általános képletü vegyületek közül ku lön megemlítjük egyrészt azokat, amelyek át alakíthatók 4,5,6,7 letrahidro-tiéno(3,2 ej piridin-származékokká (az ilyen (I) általános képletü vegyületek nél az amino- etil- oldallánc 2-es helyzetű), másrészt azokat, amelyek átalakít hatók 4,5,6,7- tetrahldro tieno|2,3-c]piridin-származékokká (az ilyen (I) általános képletü vegyieteknél az amlno etil oldallánc 3-as helyzetű). Az említett tetrahidro tieno-piridin- 6zármazékok számos publikáció, például a 73 -03503, 75-03968, 76-20241,75-23786,75- -24486, 76 00003 es 77 -21517 számú francia közrebocsátási iratok tárgyát képezik Ezekben az iratokban ismertetik az említett vegyületek gyógyászati alkalmazásának lehetőségeit, illetve az előállításukra szolgáló módszereket. Az eddig az (l) általános képletü vegyületek előállítására ismertté vált módszerek egyike sem vált nagyüzemi méretekben gazdaságos sá Célul tüztük ki lehál az eddig ismerné vált eljárásokhoz képest egyszerűbb és gazdaságo sabb eljárás kidolgozását az (I) általános képle tü vegyületek előállítására Felismertük, hogy ez a cél biztosítható, ha (i) valamely (II) általános képletü vegyütetet a képletben X és Y egymástól függetlenül alkil-, aril-, alkoxi-, arlloxi-, dialkil-aminovagy diarit amlno csoportot jelentenek —, azaz például egy (II) általános képletü foszfo nátot, foszfinátot, foszfin oxidot vagy foszfon amidot a (III) képletü karbonilvegyületlel reá gáltatjuk, majd (ii) egy így kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben X és Y jelentése a (II) általános képletnél megadott — egy B M1 típusú bázissal reagáltatunk, majd (iii) egy így kapott (V) általános képletü vegyülelet vízzel felveszünk, majd a kapott vizes oldatot 40 50 C-on tartjuk, majd (tv) egy így kapott (VII) általános képletü vegyületet redukálunk, majd (v) egy így kapott (Vili) általános képletü ve - gyületel egymásután egy B' M’* típusú bázis sál, majd egy (IX) általános képletü halogénszármazékkal — a képletben Ar és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg X halo génatomot jelent — reagáltatunk, és végül (vi) egy így kapott (X) általános képletü ve gyületet sávval reagáltatunk. A fentiekben ismertetett eljárást az A reakcióvázlattal szemléltetjük A következők ben ismertetjük azokat az előnyös reakciókörülményeket, amelyek kozott a ? találmány szerinti eljárás egyes lépéséit vegro hajtjuk (i) A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü szerves foszforvegyuletek jól ismertek, ismert módon, például Popoff, IC és munkatársai által a J.Org Chem, 28 2898 (1963) szakirodalmi helyen leírt módon állitha tők elő. A (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü karbonilvegyületekkel re agáltatjuk oldószer és katalizátor távollétében, a reakció során képződő vizet a reagáltatást követően alkalmas módon eltávolítva A kon denzálásl előnyösen hajthatjuk azonban végre egy oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben (például toluolban) vagy egy alkoholban (például etanolban), a vizet azeotróp desztillálással eltávolítva A reakciósebesség szempontjából a kondenzálást előnyösen katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav, pél dául p toluol szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre A kondenzálás hőmérséklete széles tartományban változhat, általában azonban 20 "C és 120 "C közötti (ii) és (iii) Az ezekben a lépésekben használt B M+ típusú bázis alkálifém hidrid, például nátrium -, lítium vagy kálium hidrid, alkálifémamid vagy alkil-amid, jellegzetesen dialkilamid, például lítium-diizopropil-amid, egy fémorganikus vegyület, jellegzetesen egy szerves Hliumvegyület, például n-butil- lítium vagy pedig egy szerves nátrium vagy magnéziumvegyület lehet Hasznaihatunk továbbá alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholálokat, peldá ul nátrium , lítium -, kálium és magnéz iummetllátot, kálium 4erc- butilálot vagy nátrium-tere amilálot Alkálifém vagy alkálifoldfém-htdroxidok, például nátrium-, lítium kálium- és magnózium-hidroxid is hasznosítható. Általában a B W típusú bázist sztöchiomelrlkus mennyiségben vagy kis fölöslegben, például 10 súly%-os fölöslegben használjuk, de használhatunk a sztöchiometrikus mennyiségnél kisebb, akár jelentősen kisebb mennyiségű bázist is Megjegyezzük, hogy ha a B reakcióvázlat szerint járunk el, és a B~M’ bázist sztöchiomet rikus mennyiségben használjuk, akkor előnyösen nem különítjük el a (VII) általános képletü vegyütetet, hanem a (VI) általános képletü vegyületet közvetlenül reagáltatjuk a (IX) általános képletü halogénezett származékkal Ilyenkor fölöslegessé válik a B' M * típusú bázis alkat mazása A reagállatást általában 20 C és 35 "C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyösen alkalmazható oldószerek közé tartoznak az egyenes szénláncú vagy gyűrűs éterek, például a tetrahidrofurán; szénhidrogének, jellegzetesen aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és a xilolok, alkoholok, amidok, például a dímetiMormamid; és a szül foxidok, például a dimetil-szulfoxid. Előnyös lehet — különösen akkor, ha fém hidroxidokat hasznosítunk - kétfázisú rendszerben (vagyis víz es oldószer, így egy halogénezett szénhid 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
