194858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,d] pirán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 194858 6 1 példa 1,3-Dihidroxi 5-(3-metoxM-propil)~benzol előállítása. 3,18 g 3,5-dibenziloxi-benzaldehidet /L. A. Svensson, Kern. Tidskr., 87, 289 (1975)/ és 1,6 g malonsavat 8 ml piridin és 0,1 ml piperidin elegyében 3 órát 100 C-on kevertetünk, ezután 25 ml 15 %-os sósavat adunk hozzá, majd a terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 150 ml metanolból kristályosítva 3,0 g, 154-156 "-on olvadó 3-(3,5- -di-benziloxi-fenil)-propén-savat kapunk. Ezt 250 ml absz. éterben szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,90 g lítium-alumínium-hidridet és az elegyet kevertetés közben 5 órán át forraljuk. Lehűtés után a hidridfelesleget acetonnal megbontjuk, majd 100 ml 10 %-os sósavval megsavanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer éterrel kirázzuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, MgSO^-on szárítjuk, bepároljuk, 2.88g3-(3,5-dibenziloxi-fenil)— 1 -propanolt kapunk, n-hexánból kristályosítva o p.. 48-50 , 5.47 g előbbi alkoholt 30 ml száraz piridinben oldunk, hozzáadunk 2,26 g (1,5 ml, 0,020 mól) metánszulfonsav-kloridot és az elegyet 30 perc múlva 300 g jég és 75 ml cc. HCI elegyébe öntjük. A terméket 125 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist 2x20 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, 6.2 g 3-(3,5-dibenziloxi—fenil)- 1-metánszulfoniloxi-propánt nyerünk, melyből 2,60 g-ot 20 ml 1N nátrium-metiláttal 15 percig forralunk, majd az oldatot 220 ml 1 % os sósavba öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot ( 1,9 g) szilikagél oszlopon benzol/metil-etil-keton oldószerrel kromatografálva tisztítjuk.Színtelen olaj, 1,30 g 1-(3,5-dibenziloxí-fenil) 3-metoxi-propánt kapunk, H-NMR(CDCI3, 60 MHz) : Ô = 1,9 (me, 2H, 2-CH2), 2,65 (t, J^8.5 Hz, 2H, 3-CH2), 3,38 (s, 3H, OMe), 3.42 (fedett, 2H, 1-CH2), 3.50 (s, 4H,OCH2 CH20), 4.93 (s, 4H, OCW2Ph), 6.37 (s, 8H, 2', 4\ 6’-H), 7.25 (s, 10H, C6H5). 1 30 g előző metoxi-vegyületet 0,7 g 10 %-os palládium-csontszén jelenlétében 25 ml metanolban katalitikus hidrogénezéssel debenzilezünk. A szokásos feldolgozás után olajként 10.63 g 1,3-dihidroxH5-(3-metoxi-1— propil)-benzolt nyerünk 2. példa 1,3-Dihidroxi-5-(5-metoxi-2-pentil)-benzol előállítása. 1,83 g magnéziumot kevés jóddal aktiválunk, majd 85 ml absz. étert adunk hozzá Erőteljes keverés közben mintegy 2 óra alatt 8,3 g 1 -klór-3-metoxi propánt csepegtetünk be. Az elegyet ezután még 30 percig kevertetjük, majd 65 ml absz. éterben oldott 16,7 g 3,5-dibenziloxi-acetofenont csepegtetünk a reagenshez. 30 perc további keverés után az elegyet 10 %-os kénsavval megbontjuk, az óteres fázist elválasztjuk, 20 ml telített nátriumkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal kirázzuk, végül bepároljuk A maradékot 120 ml benzolban 1 Ogp-toluol-szulfonsavval kevertetés közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet 1,0 g szárított káliumkarbonáttal alaposan összerázzuk, megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban oldva 3,0 g előhidrált 10 %-os palládiumcsontszén felett hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátor leszűrése után az oldatot bepároljuk. A termék egy mézga. Kitermelési. 5-10.0g,f.p.: 180-190°(20pa-on), H-NMR (CDCI3, 60 MHz):6=1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H, 1- CH3), 2,50 (me, 4H, 3,4-CH2), 2.50 (me, 1H, 2- H), 3.29 (s, 3H, OCH3), 3.37 (t, J= 6 Hz, 2H, 5 -CH2), 6.20 (me, 3H, 2’, 4’, 6’—H), 6.4 (s (széles), 2H, OH). Hasonló eljárással nyerjük 3,5-dibenziloxi-acetofenonból és 3-etoxi-1 -klór-propánból az 1,3-dihidroxi~5-(5-etoxi-2-pentil)-benzolt, színtelen mézga, 1H-NMR (CDCI3, 60 MHz) : 6= 1,18 (d, J=7.5 Hz, 3H, I-CH3), 1.18 (t, J-7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 1.40 (m, 4H, 3,4-CH2), 2 5 (m, 1 H, 2-H), 3.3-3.7 (m, 4H, OCH2), 6.25 (s, 3H aromás-H), 6,9 (széles s, 2H, OH), és 3,5—ditenziloxi-acetofenon és 3-(2~metoxi-etoxi)- 1-klór-propán felhasználásával az 1,3-di- Ndroxi-5-/5-(2-metoxi-etoxi)-2-pentil)-benzolt, színtelen mézga, 1H-NMR(CDCl3,60 MHz) : 6 — 1,08 (d, J=6,5 Hz, I-CH3), 1.5 (mc, 3,4-CH2), 2.5 (me, 1H, 2-H), 3,30 (s, 4H, OCH2), 3.50 (s, 5H, OCH3, OCH2), 6.15 (s, 3H, 2’, 4’, 6’ - H), 6.35 (s, széles s, 2H, OH). 3. példa ( ± )-2- Metoxi-9-/(2RS)~5-metoxi-2-pen~ til/-3,4,5,6-tetrahidro-5-izopropílidén-2,6-meiano—2H-1-benzoxocin-7-ol előállítása. 1.5 g 1.3- dihidroxi-5-(5-metoxi-2-pentil)-benzolt és 1.06 g (6 mmól) 1-(2—hidroxi-2-propil)-4- -metoxi-1,4-ciklohexadiént. /R.A. Archer et. al. J.Org. Chem, 42, 2277 (1977)/ 25 ml absz. benzolban oldunk. Hozzáadunk 0,5 ml (3.4 mmól) bórtrif luorid-etilétert és az elegyet 5 órán át szobahőfokon kevertetjük. Ezután újabb 0,40 g (2.4 mmól) diént adunk hozzá és a kevertetést éjszakán át folytatjuk. Az oldatot a kicsapódott mézgáról leöntjük és 3x10 ml 1N nátriumhidroxiddal extraháljuk. A benzolos oldatot megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot oszlopon benzol:etilacetát 8:1 eleggyel kromatolgrafáljuk. A termék színtelen gyanta, 0.46 g TH-NMR(CDCI3, 100 MHz):6=1,19 (d, J=6.5 Hz, 3H, C1H-CH3), 1.54 (cm, 4H, 2\ 3-CH2), 1.67 és 1.93 Is, 3-3H, (CH3)2G=/, 1.7-2.7 (m, 6H, 3,4,11-CH2), 3,28 (s, 3H, 2-OMe), 3.41 (s, 3H, 4’-OMe), 3.35 (t, J=7 Hz, 2H, 4’—CH2), 4.32 (s, (széles), 1 H, 6-H), 4.78 (s, 1H, D20-val cserél, OH), 6,15 és 6.37 (d, J-2 Hz, 1-1H, 8,10-H). Hasonló módon állítjuk elő az 1,3-dihidroxi- 5-(5-etoxi~2~pentil)-benzolból a (±)-2-metoxR9-/(2RS)-5-etoxi-2-pentil/-3,4,5,6 tetrahidro-5 -izopropilidén-2,6-metano-2H-1 -benz oxocin-7-olt, színtelen gyanta, 'H-NMR (CDCI3, 100 MHz):ó=1.17 (t, J=7 Hz, 3H, CH2CW3), 1 19 (d, J=7 Hz, 3H, I-CH3), 1.4-2.0 (m, 6H, 2’, 3- CH2, CH2), 1.46 és 1.93 /s, 6H, C(CH3)2/,2.15 (mo, 2H, CH2), 24-2.6 (m, 3H, 2’-H, CH2), 3.3- 3 6 (m, 4H, OCH2), 4.42 (s, 3H, OCH3), 4.12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
