194858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,d] pirán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194858 8 (me, 1H.6-H), 4.92 (s, 1 H, OH), 6.15 és 6.35 (2xd, J=2 Hz, 8,10-H), és az l^-dihidroxi-ö /S-^metoxi etoxi) -2 pentil/ benzolból a (±) 2 -metoxi-9-/(2RS) -5-(2-metoxi etoxi) -2-pen til/-3,4,5,6-tetrahidro-5-izopropilidén-2,6metanQ~2H-1-benzoxocin 7 olt, színtelen gyan ta, ^H-NMRíCDCIs, 100 MHz) .0=1,05 (d, J-7.2 Hz, 3H, r-CHá), 1.50 (mc, 3', 4’-CH2), 1.66 és 1.92 (s, 2x3H=C(CH3)2/, 3.35 (s, 6H, OCH2), 3.40 és 3.52 (s, 6H, OMe), 4.3 (s, széles, 1 H, 6-H), 5.8 (s, széles, 1H, OH), 6.10 és 6.28 (s, 2H, 8,10-H). 4. példa ( ±}-1 Hidroxi -6,6aß,7,8,10,1Oaß-hexahidro-6,6-dlmetil-3-(3-metoxi -1 propil)-9H-dibenzo [b.d] pirán-9-on előállítása. 1.82 g 1,3- -dihidroxi-5-(3-metoxi-1-propil)-bezolt és 2.52 g frissen készített 4-(2-hidroxi-2-propil)-3-ciklohexén-1-ont 200 ml száraz benzolban oldunk, 30 perc alatt hozzáadjuk 2,5 ml bórtrifluorid-éterát 50 ml benzollal készült oldatát. 24 óra múlva az oldatot 10 %-os vizes sósavval, majd 3x10 ml 1N nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform-aceton 9:1) tisztítjuk. Kitermelés: 1.41 g, o.p.:124-144 ", 1HNMR (CDCI3, 100 MHz):8=1.41 és 1.47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.85 (mc, 2H, 2’-CH2), 2.43 (me, 2H, 1 ’-CH2), 1.7-2.6 (m, 6H), 3,0-3.7 (m, 2H), 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.42 (t, J=7 Hz, 3'-CH2). 6.22 (dd, 2H, Ar-H), 6.2 (fedett s, 1H, OH). 5. példa (±)-1-Hidroxi-6,6aß, 7,8,10, 10aß-hexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS)-5-metoxi-2-pentil]-9H-dibenzo [b.d]pirán-9~on előállítása. 0.44 g (±)-2-metoxi-9-[(2RS)-5-metoxi 2- pentil] 3,4,5,6-tetrahidro 5 izopropilidén -2,6-metano-2H 1 - benzoxocin 7-olt 8.8 ml absz. diklórmetánban oldunk. Hozzáadunk 0 022 ml (1.22 mmól) vizet, majd 0.59 (0.264 ml, 2.26 mmól) óntetrakloridot. 2 óra kevertetés után az elegyet 4 ml 1N sósavval rázzuk össze, a szerves fázist elválasztjuk magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A bepárlási maradék n-hexánnal eldolgozva kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, kevés éter-hexán eleggyel (1:4) mossuk. 0.25 g (56 %) tiszta terméket kapunk, o.p.: 129-131 “, ]H-NMR(100 MHz):8=-1 16 (d, J=7 Hz, 3H, CH-CW3), 1.32 és 1.38 /s, 3-3H, (CH3)2C/, 1.54 (áltriplett, 4H, 2’, 3-CH2), 2.0-2.6 (m), 3.00 (q, Ji=6 Hz, Ü2= 16 Hz, 1H) 3 14 (d, vagy q egyik fele, J=7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H, OMe), 3.35 (t, J=z Hz, 2H, 4’ CH2), 3.53 (t, J=7 Hz, 1H), 6.17 és 6.24 (d, J- 2 Hz, 1-1H, 2,4-H), 6.45 (s, (széles), 1H.OH.) Hasonló módon állítjuk elő a (±)-2~metoxi-9-/(2RS)-5-etoxi-2-pentil/-3,4,5,6,-tetrahidro-5-izopropilidón-2,6 metano 2H 1 benzo xocin-7-ólból a (±)-1 -hidroxi-6,6aß, 7,8,10, 10aß-hexahidro6,6-dimetil-3-[(2RS)-5etoxi- 2-pentil]-9H-dinezo /b.d/pirán-9-ont, o.p.: 123-124 ", H-NMR(CDCI3, 100 MHz),6=1.16 (t, J=7 Hz, 3H, CH2CW3), 1.15 (d, J= 7 Hz, 3H, 1 ' -CH3), 1.32 és 1.48 [s, 6H, C(CH3)2], 1.52 (mc, 4H, 3’, 4 -CH2), 2 10 (me, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 3H, 2’-H, CH2), 3.10 (me, 2H, CH2), 3 37, (t, J=5.5 Hz, 2H, 5’-OCH2), 3.44 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.17 és 6.24 (2xd, J=2 Hz, 2,4-H), 6.50 (s, 1H, OH), és a ( ±)-2-metoxi -9- [(2RS)- 5—(2- metox i -etoxi) -2 - pentil]- 3,4,5,6-tetra - hidro-5-izopropilidén-2,6-metano-2H -1 - benzoxocin-7-olból a ( ±)-1-hidroxi-6,5aß, 7,8, 10,10aß -hexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS) 5-(2- -metoxi etoxi)-2-pentil]-9H-dibenzo [b.d] piránt 9-ont, o.p.:52 57 ", H- NMR (CDCI3, 100 MHz} : 8=1.13 (d, J=7.2 Hz, 3H, 1’ CH3), 1.32 és 1.38 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.50 (me, 4H, 3’, 4’-CH2), 2.1 (mc, 2H, 7-CH2), 2.35 (me, 4H, 8,10-CH2), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.47 (s, 6H, OCH2), 3.61 (s, 6H, Ome), 6.18 (s, 2H, 2,4-H), 7.12 (s, 1H, OH). 6. példa (±)-1-hidroxi-6,6aß, 7,8,10, lOaa hexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS)-5 metoxi-2-pentil]-9H dibenzo[b.d]pirán -9-on előállítása. 0.35 g (±)-1-hidroxi-6,6aß. 7,8,10, 10aß-hexahidro-6,6-dimetil-3-[2RS)-5-metoxi- 2- -pentil]-9H-dibenzo[b.d]pirán-9 ont 77.0 ml metilénkloridban oldunk. Az oldathoz 0.35 g alumínium-kloridot és 0.35 g alumínium-bromidot adunk. 5 órai szobahőfokon végzett kevertetés után az oldatot 5 ml 1N sósavval rázzuk össze, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, be pároljuk és a kapott izomerelegyet 20 g szilika gélen kromatografáljuk (benzol-etilacetát 4:1). 100 mg tiszta terméket nyerünk, mely hexánból való átkristályosítása után 119 121 "-on olvad, H-NMR (100 MHz): 8=1.10 és 1.44 /s, 3-3H, (CH3)2C/, 1.17 (d, J=7 Hz, 3H, CH--CH3), 1.50 (áltriplett, 4H, 2’, 3-CH2), 1.8-2.5 (m, 9H), 3.28 is, 3H, OCH3), 3.3 (t, 2H, 4-CH2), 4.06 (mc, J= 15 Hz, J=3.5 Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, 10 Heq), 6.13 (dd, J=2 Hz, 2H, 2,4-H). Hasonló módon állítjuk elő a ( ± )-1 -hidroxi-6,6aß,7,8,=10,10aß- hexahidro 6,6-dimetil 3 (3-metoxi-1-propil) 9H-dibenzo [b.d] pirán-9 -ónból a (±)-1 hidroxi-6,6aß,7,8, 10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-3 (3-metoxi-1-propil) -9H dibenzo [b.d]pirán-9-ont, o.p.: 133 134 ', H -NMR(CDCI3, 100 MHz) :8 1.12 ÓS 1 47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.4-2.0 (m, 3H, 6a-H, 7 CH2), 1.88 (mc, 2H,2’-CH2),2.10(mc, 1H, 10-H), 2.52 (t, J=8 Hz, 2H, I-CH2), 2.5 (me, 2H, 8-CH2), 2.90 (me, 1H, 10a-H), 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.41 (t, J=7 Hz, 2H, 3’-CH2), 4.04 (mc, \J-15 Hz, 3J=4 Hz, J=1.5 Hz, 10 ß H), 6.23 (dd, J=2 Hz, 2H, ArH), 678 (s, 1 H, OH), a ( ± )-1 -hidroxi-6,6a-ß, 7,8,10, 10aß-hexahidro 6,6-dimetil- 3-[(2RS)-5 etoxi-2-pentil]-9H dibenzo [b.d]pirán-9 ónból a ( -: )— 1 hidroxi 6.6aß, 7,8,10, 10aa-hexahidro - 6,6 -dimetil-3 -[(2RS)-5-etoxi 2- pentil] -9H di benzo [b.d] pirán-9-ont, o.p.: 125-133 ", H -NMR(CDCI3, 100 MHz):8 -1.08 és 1.43 Is, 6H C;CH3)2/, 1.14 (t, J=7 Hz, CH2C/V3), 1.16 (d, J =7 Hz, 3H, 1’-CH3), 1.50 (me, 4H, 3’. 4’ - CH2). 3 38 (t, J=5 5 Hz, 2H, 5’ OCH2), 3 43 (q, J-7 Hz, 2H, OCW2CH3), 4.08 (dq, J-15, J-4, 4J-2 Hz, 1 H, 10eq H), 1.8 2.3 (m, 3H, 7-CH2 10ax -H), 2 4 2.6 (m, 3H, 2’ -H,8-CH2),2.88(mc, 10eq=4, JJ6a=10.5, j10ax=12.5 Hz, 1 H, 10a H), 6.21 és 6.23 (dd, J=2 Hz, 2H, 2,4-H), 7.10 (s, 1H, OH), és a(±) 1 -hidroxi-6,6a ß 7,8,10, 10aß hexahid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
