194858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,d] pirán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 194858 4 ben tartalmazó oldalláncot viselő 3-alkil-1,9ß— -dihidroxi-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H~dibenzo[b.d] pirán-származékok hatékony, a morfinét jelentősen felülmúló hatású fájdalomcsillapítók. A találmány szerinti új l\l általános képletű vegyületek — mely képletben Fr, R , R , R , Rb jelentése a fent megadott — vízoldhatóságát és ezzel együtt a biológiai hatékonyságát ciklodextrin zárványkomplex kialakításával megnövelhetjük. Különösen előnyösnek bizonyult a 2,6-di-0-metil-ß-ciklodextrinnel való zárványkomplex-képzés, mely nemcsak biztosítja a hatóanyag vizes oldat formájában történő adagolhatóságát, hanem meglepő módon a fájdalomcsillapító hatást is fokozza. Patkánnyal végzett hot-plate tesztben a szokásos módon (1%-os metil-cellulózzal) szuszpendálva a ( ± )-1,9ß-dihidroxi-6aß, 7,8,9, 10,10aa-hexahidro-6,6-dimetit-3- [(2RS)-5- metoxi-2-pentil]-6H-dibenzo [b.djpirán (CKN- 30) és a (±)-1,9ß~dihidroxi-6aß,7,8,9,10,10aahexahidro-6,6-dimetil-3-/(2RS)-5-etoxi-2-pen til/-6H-dibenzo /b.d/ pirán (CKN-49) fájdalomcsillapító hatást mutatnak, 2,6-di-0-metil-ß-ciklodextrinnel készült zárványkomplexeik ED50 értékei jelentősen meghaladták a morfinét. ED50 (mg/kg) i.v. s.c. CKN-30 komplex 0,25 0,6 CKN-49 — 0,074 morfin 3,6 4,6 A komplexek jelentős narkózispotencírozó hatást is mutatnak. Patkányokon 35 mg/kg ada~ gú venobarbital narkózis idejét 0,1-0,25 mg/kg i.v. CKN-30 komplex, illetve 0,05 mg/kg CKN—49 vegyület komplex mintegy a tízszeresére nyújtja meg. Hasonló erősségű hatás elérésére több, mint 1 mg/kg i.v. morfin volt szükséges. Összehasonlításként megemlítjük, hogy a „hot plate" tesztben a 9-nor-9ß-hidroxi-hexahidro-kannabinolnak, Emulphor emulgeálószerrel és etanollal készült vizes szuszpenzió formájában adagolva, az irodalom szerinti /R.S.Wilson, E.L. May, B.R. Martin, W.L.Dewey, J Med. Chem., 19, 1165 (1976) ED50 értéke 2,9 mg/kg, míg az általunk készített 2,6 di 0-metil ß-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplex oldatával kapott ED50 érték ugyanazon tesztben 0,6 (i.v.) és 0,9 (s.o ) volt, azaz a komplexképzés potencírozó hatása nyilvánvaló. Találmányunk tárgya eljárás az /I/ általános képletü vegyületek, sóik előállítására, oly módon, hogy a. / az /I/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IC/ általános képletű3vegyületek előállítására mely képletben R2, R3, R4 jelentése a fent megadott — valamely /II/ álta Iá nos képletű benzoxocin-származékot — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk, vagy b. / az /I/ általános képletű vegyületek szükebb köret képező /IC/ általános képletű vegyületek előállítására— mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott— valamely /III/ általános képletű rezorcin-származékot — mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — elektrofil reagens jelenlétében valamely /IV/ általános képletű ciklohexén-származékkal— mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, majd kívánt esetben i. / az /I/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező/IB/általános képlelű veçwülejek előállítására — mely képletben R2, R~és R4 jelentése a fent megadott — valamely /IC/ általános képletű 6a, 10a — cisz-ketont — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk és kívánt esetben ii. / az /I/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IA/ általános képletű2 vegyületek előállítására — mely képletben R , R3 és R4 jelentése a fent megadott — valamely /IB/ általános képletű 6a, 10a —4transz-ketont — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — sztereoszelektíven redukálunk. Az /I/ általános képletű alkoholokat az /IB/ általános képletű ketonok sztereoszelektív redukciójával állítjuk elő, előnyösen komplex fémhidridok, így Na BH4, vagy LÍAIH4 alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -70 ‘C-on. Az /IB/ általános képletű 6a, 10 a-transzketonokat az /IC/ általános képletű 6a, 10a-c/sz-ketonok elektrofil reagensekkel, előnyösen alumínium-halogenidekkel (AICI3, AIBr3) kiváltott izomerizációja útján állítjuk elő. Az /IC/ általános képletű ketonokat a /II/ általános képletű oxocin-származékok elektrofil reagensekkel, előnyösen ón(lV)-kloriddal, kiváltott izomerizációja útján vagy a /III/ általános képletű rezorcin-származékok és /IV/ általános képletű ciklohexén-származékok elektrofil reagensek — előnyösen bórtrifluorid—etiléter jelenlétében végrehajtott kondenzációja útján állítjuk elő. A /II/ általános képletű oxocin-származékokat a /III/ általános képletü rezorcin-származókok és a /VI/ általános képletű ciklohexa-1,3- -dién-származékok elektrofil reagensek, előnyösen bórtrifluorid—etiléter jelenlétében végrehajtott kondenzációjával állítjuk elő. A /III/ altalános képletű, az oldalláncban éterkötésű oxigénatomot tartalmazó rezorcinszármazékokat a /VII/ általános képletü acetonfenon származék és a /Vili/ általános képletű Grignard reagensek egyesítésével, a kapott alkohol dehidratálásával és a dehidratáció során keletkező olefin kötés telítése, s a védőcsoportok eltávolítása útján vagy a /XI/ általános képletű aldehidekből malonsavval végzett kondenzáció, lítium-alumínium-hidrides redukció, a kapott propanot-származék mezilezése, utóbbi termékének valamilyen alkoxi-alkohol nátrium-sójá val vaió reagáltatása és végül a védőcsoportok eltávozása útján nyerjük. Találmányunkat az alábbi példákkal szem léltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
