194858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,d] pirán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194858 2 A találmány az /I/ általános képletű dibenzo [b.d] pirán-származékok és sóik előállítására vonatkozik. Az l\l általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi: FT jelentése -tCH)m-(CH2)p-0-(CH2)r-R általános képletű csoport, ahol R ' jelentése 1 -4 szónatomszámú alkilcsoport, R12 jelentése hidrogénatom, vagy 1 4 szénatomszámú 0 alkil csoport m jelentése 0-1 p jelentése 1-4 r jelentése 1 -4 h jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcso-P°rt' 4 , . R jelentése 1-4 szenatomszamu alkilcso-P°rt, 6 R jelentése hidroxil-csoport, mimellett R jelentése hicÿogénatom, vagy R5 és Rb együttesen oxo-csoportot alkotnak. Az /I/ általános képletű vegyületek új vegyületek. Az /I/ általános képletű vegyületek egyes képviselői, illetve sóik, valamint 2,6-di-0-metil -p-ciklodextrinnel alkotott komplexeik fájdalomcsillapító, hányás ellenes és narkózis**potencirozó hatással rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselik az /IA/, /IB/ és /IC/ általános képletű vegyületek. Noha gyógyászat számára ma már igen sok fájdalomcsillapító áll rendelkezésre, ezek egyike sem elégíti ki az ezekkel a szerekkel szemben támasztható összes követelményeket. A szerek egy része, mint pl. a szalicilsavszármazékok amellett, hogy mellékhatásokat mutatnak, nem válnak be erős fájdalmak megszüntetésére. Az erős fájdalomcsillapítók, mint pl a d-propoxifén, a kodein és a morfin az előbbieknél még erősebb mellékhatásokkal járnak, melyek közül kiemelten kell említenünk a dependencia kifejlődését. A nem megszokható, de nagy fájdalmak ellen is hatékony fájdalomcsillapítók iránti igény tehát nyilvánvaló. Wilson és munkatársai [J.Med. Chem, 19, 1165 (1976)] leírták, hogy az enyhe fájdalomcsillapító hatású A-tetrahídrokannabinol egy korábban leírt [J.Med. Chem., 17,475(1974)] átalakítási terméke a 9-nor-9ß-hidroxi-hexahidro-kannabinol (1,9ß—dihidroxi-3—n—pentil— 6aß, 7,8,9,10, l0aa-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenz [b.d] pirán) igen erős, a morfinnal összemérhető erősségű analgetikum. A „Hot plate” teszten megállapított ED50 érték a racém vegyületre nézve 2.9, a balraforgató enantiomérre 1.6 mg/kg volt (morfin HCI 1.2 mg/kg. A „tail—flick” teszten az ED50 a balraforgató enantiomérre nézve 1,71 mg/kg volt [B.R.Martin, W.L. Devey, M D. Aceto, M.D. Adams, J T Earnhardt, J.M. Carney, Res. Commun. Chem. Pathoí. and Pharmacol. 16,187 (1977)]. Az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885 sz. szabadalmi leírásban ismertetett (±)-1,9ß—dihidroxi—6,6-dimetil-3—(1,1 -dimetil- 1—heptil)— -6aß,7,8,9,10aa-hexahidro-6H-dibenzo [b.d] pirán ED50 értéke a „tail-flick" tesztben p.o. 0.1 - -5 mg/kg, a „mouse writhing” tesztben pedig p.o. 1,25 mg/kg. A vegyülettel és analogonjaival kapcsolatosan megszokási jelenségeket nem észleltek. A racém 9-nor~9ß-hidroxi-hexahidro-kannabinolnak, valamint számos a 3-as helyzetben más alkilcsoportokkal helyettesített származékának, továbbá azok kiindulási anyagainak szintézisét, többek között az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885, 3 636 058, 4 054 581, 4 054 582 és 4 054 583 sz. szabadalmi leírások ismertetik. A 3 649 650 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás olyan tetrahidro-6,6,9~trialkil-6H-dibenzo [b.d] pirán származékokat ír le, melyek 1-es helyzetben w-dialkilamino-alkoxi csoportot tartalmaznak és amelyek mint pszihoterapeutikumok alkalmazhatók. A 2 415 697 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali írat egyes 3- -as helyzetben aralkil, helyettesített aralkil és piridil-alkil helyettesítőt tartalmazó 1-hidroxi-6.6,9-trimetil-hexahidro-dibenzo- [b.d] pirán származékok és kiindulási anyagaik előállítását, valamint analgetikumként és enyhe trankvihánsként való alkalmazásukat írja le. Több olyan szabadalom ismeretes, melynek tárgya 3-as helyzetben a gyűrűhöz oxigénatomon keresztül kapcsolódó oldallánccal helyettesített 1 -hidroxi-6,6,9-trimetil-hexahidro [b.d] piránok előállítása. Ilyenek a 3 856 821, 3 364 492, 3 676 462, 3 547 952 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 26 48 427 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat. Az irodalomban leírt anyagok semleges természetű, igen apoláros vegyületek, alkalmazásukkor nehézséget jelent rendkívül csekély vízol^hatóságuk. Állatkísérletekben etanol és emulgeálószerek hozzáadásával adagolták őket [J.C. Cradock, J.P.Davignon, C.L.Litterst, A.M.Guarino, J.Pharm.Pharmac., 25,345 ( 1973)] ugyanerre a célra etanol-polietoxilezett növényolaj keveréket ajánlanak. A 329 556 sz. osztrák szabadalom tárgya ugyanezen típusú vegyületek biológiailag jobban hasznosítható polimorf formájának előállítására. Az oxigéntartalmú oldalláncot tartalmazó tetrahidro-kannabinol származékok körében korábban azt találták /Berget et. al. J.Chem.Soc., 1943, 286: Loev et. al. J.Med. Che., 16 1200 (1973)/, hogy ha az oxigénatom az aromás gyűrűhöz kapcsolódik a központi idegrendszerre gyakorolt hatás eltűnik, vagy élesen lecsökken. Meglepő módon azt találtuk, hogy az /I/ általános képletű vegyületek, azaz az oxigénatomot alifás szénatomokkal létesített óterkötés-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
