194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
194857 'esleg, előnyösen a 0,5 moláris feiesiegü dehid ratálószer alkalmazása A dehldratálásl splroalkllezósl reakció befejeződése után a kívánt (III) általános képletü splroalkllezétt azlaktonvegyületet a szokásos eljárásokkal könnyen izolálhatjuk a reakclóelegyből. Például a reakclóelegyet először leszűrjük és a tercier amim hidrohalogenldet eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, és kívánt esetben a terméket tovább tisztítjuk, amely tisztítási eljárásokat a megadott példákban részletesen Ismertetjük A fenti második szintezislepos másik előnyös végrehajtási módja szerint a találmány szerinti eljárásban úgy Járunk el, hogy a (II) általános képletü amldoalkllezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy Jódatom, és a dehldratálószert, amely előnyösen savanhidrld, szobahőmérsékleten, ekvivalens mennyiségű tercier amln-reagenssel reagáltatjuk. Ebben az esetben a tercier amln-reagens, amely előnyösen trletllamln, katalizálja mind az azlaktonná történő dehldratálásl, mind pedig a halogénhelyettesítésl reakciót. Enyhén exoterm reakcióban a kívánt termék kevesebb mint egy óra reakcióidő alatt, külön alkalmazott melegítés nélkül, igen magas termeléssel képződik. Ezt követően a termék Igen egyszerűen, oldószeres extrahálás segítségével Izolálható a reakclóelegyből A találmány szerinti eljárás második lépésének más előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletü amldoalkllezett vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése brómatom vagy jódatom, kis szénatomszámú alifás keton-oldószerben, mint például acetonban, szobahőmérsékleten egy ekvivalens savanhldrlddel és két ekvivalens szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, mint például kállum-karbonáttal reagáltatjuk. Ebben az esetben a reakció néhány óra alatt külső fűtés nélkül lejátszódik. A kívánt.(Ili) általános képletü splroalkltezett azlaktont ezután a melléktermék szilárd anyagok vákuumszürésével, majd az oldószer elpárologtatósával nyerjük kl a reakclóelegyből. Ezzel a reakciólópóssel kapcsolatban megjegyezzük, hogy mindkét foganatosítás) mód szerinti eljárásban a kívánt terméket magas termeléssel (például 75-95%-termeléssel) állítjuk elő és Igen enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Ez szokatlan és meglepő, hogy az Inaktív alkilezőszerbői kvaterner szénatom-kötés alakul ki. A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében a (III) általános képletü 6 fluor-2' fenil -splrojkromán 4,4' oxazolldlnj 5' on t vagy a 6 fluor-2’-(kls szénatomszámú alkil) splrojkromán 4,4’ oxazolldlnj 5’ on 1 a megfelelő 4-amlno-6-fluor kromán-4 karbonsavvá vagy ennek (2R) metll származékává hidrolizáljuk Az eljárás során mindkét sav hidrogén halogenlddni képzett savaddíclós só formában van jelen í zt a reakciólépést úgy hajtjuk vég re hogy a (IH| «i'talános képletü vegyületet magas hőmérsékleten előnyösen a reakcióeiegy s h forráspont hőmérsékletén, kis, maximálisan négy szénatomszámú alkán monokarbonsav és megfelelő hidrogén halogenld elegyével reagáltatjuk A (III) általános képletü vegyúlet hidrolízise a kívánt (IV) általános képletü amlnosav hldfogónhalogeniddel képzett savaddíclós sójává ezen a módon előnyösen elvégezhető A reakclóbanelőnyösenalkalmazottalkán karbonsav a hangyasav, míg az előnyösen alkalmazott híd! ogéöhalogenid a sósav Általában az alkán karbonsav/hldrogón-halogenld elegy összetétele 3.1 és 1.1 tórfogataránv közötti érték A reakcióidő nem döntő befolyású és általában visszafolyalás melletti forrás hőmérsékleten végzett reakció esetében körülbelül 2-6 óra, amelyet kívánt esetben további szobahőmérsékleten való keverés követhet. A reakciólépés befejeződése után a kívánt 4 amlno-6 fluorkromán-4-karbonsavat vagy ennek (2R)-motil-szarrnuzekát hidrogérihalogeniddel képzet) savaddíclós só formájában számos szokásosan alkalmazott eljárással, például (1) a reakcióeiegy hez történő víz hozzáadással, majd dlklórmetánnal végzett extrakclóval, ezt követő szűréssel és a vizes fázis bepárlásával, vagy például (2) a reakcióeiegy bepárlásával, majd a maradók acetonnal való mosásával könnyen klnyerhetjük a reakclóelegyből. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a kis szénatomszámú (I) általános képletü ß-(4 -fluor-fenoxl)-alkll- halogenldek, ahol az általános képletben R Jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport, X Jelentése halogénatom, és az R'CONCH(OH)COOH általános kópletű N- acil-a-hldroxl gliclnek, ahol az általános képletben R' jelentése fenllcsoport vagy maximálisan négy szénatomot tartalmazó alkllcsoport, ismer7 vegyületek és a kereskedelemben kaphatók, vagy egyszerűen kereskedelmi kiindulási anyagokból Irodalmi eljárással előállíthatók. Ezek előállítási eljárását az A-G. előállítási példákban részletesen Ismertetjük A találmány szerinti eljárás előnyei többfélék: kiküszöböli a nagyon mérgező brucln alkalmazását és nem Igényli nagy térfogatú oldószer alkalmazását; az eljárás (3) lépése lehetővé teszi a (IV) általános képletü, kívánt amlnosav könnyű Izolálását és ez a megfelelő metllószter enzimes rezotválását teszi lehetővé. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen Ismertetjük. A. előállítás A 2-(4’-fluor-fenoxl)-etll-bromldot p-fluor-fenoíból és 1,2-dlbróm-etánból állítjuk elő egy lépésben C S Marvel es munkatársai fen oxi-etll-bromldra leírt eljárása szerint (C S. Marvei és munkatársai, „Organic Synthesis”, Collective Vol. I., H Gilman és A. H Blatt, Editors, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1944, p. 436) Esetünkben a reakcióban fenol helyett p- fluor-fenolt alkalmazunk kiindulási anyagként. A tiszta végtermék 2 (4‘-fluor-fenoxl) etil bromld, más néven 4 (2'-bróm-etoxl) fluor berzol (termelés 86%), színtelen, szilárd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
