194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására

anyag O p.: 58 60 'C. Mágneses magrezonancia spektroszkópiai és elemanalízis segítségével azonosítottuk.

NMR(CDCh) f>:7,1(m, 4. aromás CH), 4.3(t,

I

2, -OCH;?-) 3,70, 2, BrCH2).

Elemanalízis a CaHaBrFO képlet alapján:

számított: C 43,84; H 3,65;

mért: C 44,03; H 3,70.

B. előállítás

Az A. előállítás eljárása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2-dlbróm etán helyett 1,2-diklór-etán kiindulási anyagot alkalmazunk ugyanolyan mólarányban A termék 2- -(4’ -fluor- fenoxl)—etil—klorld vagy 4 (2’—klór— -eloxl)- fluor-benzol (termelés 66%) színtelen olaj, amelyet magmágneses rezonancla-spektroszkóplás analízissel azonosítottunk.

NMR(CDCI3) 6: 7,0(m, 4), 4,2(1, 2), 3,8(1, 2).

C. előállítás

139 g (0,53 mól) trlfenll-foszfln 1,5 I benzolban készült oldatához hat részletben 134,5 g (0,53 mól) jódot adunk. A kapott elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 79 ml (0,98 mól) plrldlnt, ezt követően a 4 341 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint előállított 2-(4'-fluor-fenoxl)-etanol (50 g, 0,32 mól) 250 ml benzolban készült oldatát adjuk a reakclóelegyhez. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) keverjük, majd 200 ml metanollal hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 500 ml vízzel több részletben, 10%-os vizes nátrlum-blszulflt-oldattal (500 ml), 1n sósavval (2x500 ml) és telített sóoldattal (200 ml) mossuk. Ezután a benzolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradókhoz hexánt adunk. 78 g (92%) tiszta, fehér, szilárd 2 (4--fluor-fenoxi)-etil-jodidot kapunk

O.p : 41-43 “Ci

NMR(CDCI3) 5: 7,0 (m, 4), 4,2(t, 2), 3,4(t, 2).

D. előállítás

7,5 g (0,067 mól) p-fluor -fenol, 7,9 g (0,067 mól) (S)-etil-laktát és 18,7 g (0,067 mól) trlfenll-foszfin 100 ml tetrahldrofuránban készült oldatához keverés közben, 15 perc alatt

12,5 g (0,067 mól) dletll-azo-dlkarboxllát 50 ml tetrahldrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakclóelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) keverjük, majd a tetrahldrofuránt vákuumban ledesztllláljuk és a maradékhoz 150 ml dletiléter és 150 ml hexán elegyet adjuk, amikor csapadék válik kl. A csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk és eldobjuk. A szűrletet 1n vizes nátrium-hldroxld-oldattal (2x50 ml), vízzel (50 ml), majd telített sóoldattal (50 ml) mossuk, végül magnézium szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk A kapott olajos maradékot vákuumdesztllláclóval tisztítjuk. 10,2 g (72%) tiszta (R) etil 2 (4' fluor fenoxl)-proplonátot kapunk; f.p.: 90 92 “C (93,3 Pa).

(m)d : +37,4° (c-2,148. CHCbV,

IR(CDCI3): 1748( OO) cm ;

NMR(CDCb) fi:7,0(m, 4, aromás CH), 4,8(q,

1), 4,3(q, 2), 1,6(d, 3), 1,3(1, 3). Elemanalízis a Ci iHi3F03 képlet alapján: számított. C 62,26; H 6,13; mórt: C 62,25; H 6,22.

E. előállítás

A D előállítás eljárása szerint előállított 27,3 g (0,129 mól) (R)-etll-2-(4’-fluor-fenoxl)-proplonát 100 ml tetrahldrofuránban készült oldatát 3,8 g (0,1 mól) lítlum-alumínlum-hldrld 150 ml tetrahldrofuránban készült oldatához csepegtetjük. A reakclóelegyet 3 órán át keverjük, majd a kevert elegyhez 30 ml 10% víztartalmú tetrahldrofuránt, 8 ml telített vizes nátrium—szulfát-oldatot csepegtetünk, végül 5 g nátrium-szulfátot adunk. A reakclóelegyet egy éjszakán át (körülbelül 16 órán át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C-on) keverjük ós így biztosítjuk a felesleges hldrlo megbontását. A kivált szilárd anyagot leszűrjük ós meleg tetrahldrofuránnal (2x75 ml) mossuk. A szűrletet ós a mosófolyadókot egyesítjük ós a tetrahldrofuránt vákuumban ledesztllláljuk. A maradék-olajat 150 ml dlklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szírítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajat vákuumdesztlllácló segítségével megtisztítjuk. 20,3 (94%) tiszta (R)-2-(4'-fluor-fenoxl)-propanolt kapunk.

F. p . 85-95 “C (80 Pa);

(«)d : -33,0° (C-2,125, MeOH);

NMR(CDCI3) fi: 7,1(m, 4), 4,4(m, 1), 3,8(d, 2), 3,0(szóles s, OH), 1,3(d, 3).

F. előállítás

20 g (0,118 mól) (R)-2-(4’-fluor-fenoxl)T -propanol (amelyet az E. előállítás eljárása szerint készítünk) ós 32,4 g (0,124 mól) trlfenll-foszfln 75 ml dlmetll-formamldban készült oldatához 19,8 g (0,124 mól) brómot csepegtetünk. Az elegyet eközben jeges, vizes fürdő segítségével hűtjük. Ezután a reakclóelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 500 ml etll-acetáttal hígítjuk, majd 3x200 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 150 ml vízzel ós végül 75 ml telített sóoldattal mossuk. Az etll-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban betömónyítjük Iszapos elegyet kapunk amelyet 250 ml hexánnal hígítunk ós fél óráig keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és a hexános szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat vákuumdesztlllácló segítségével tisztítjuk ós 22,16 g terméket kapunk (60%), amely tiszta (R)-1- bróm 4 (4' fluor-fenoxl)-propán F.p.. 83-85 "C (20 Pa);

(ra)D : 10,2“ (c=2,258, metanol);

IR(CDCI3): 2965(gy), 2922 (gy), 1726 (k),

1495 (k) cm ,

NMR(CDCI3) fi: 7,1 (m, 4), 4,5(m, 1), 3,6(m, 2),

1,4(d, 3);

MS (m/e): 233/231 (M '), 112 (bázis, p-fluor - -fenol);

Elemanalízis a CjHioBrFO képlet alapján: számított C 46,35; H 4,29;

8

94857

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

65

60

65