194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
tét a megfelelő (IV) általános képletű amlnosav hldrohalogenid-sójává hldrollzáljuk. Az Ily módon előállított találmány szerinti terméket úgy alakíthatjuk tovább, hogy 4) a (IV) általános képletű 4-amlno-6-fluor-kromán-4,-karbonsavat vagy (2R)-4-amlno-6-fluor-2-metil-kromán-4-karbonsavat hldrogónhalogenlddel képzett sója formájában tlonllklorld és megfelelő kis szénatomszámú alkanol segítségével észterré alakítjuk, a reakclóelegyet meglúgosítjuk és az (V) általános képletű, ahol R" jelentése metllcsoport vagy etilcsoport, racérrrközbenső metll- vagy etilósztert nyerjük. 6) az (V) általános képletű közbenső racém észtert «-klmotrlpszln segítségével rezolváljuk és a (VI) általános képletű (S)-metll- vagy (S)-etll-észtert kapjuk; 6) a (VI) általános képletű (S)-metll- vagy (S)-etil-észtert savas közegben alkállfém-clanáttal reagáltatjuk és az amlnosav- észtert a kívánt (VII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom (szorblnll) vagy metllcsoport, [(2R)-metll-szorbinil], splro-hldantoln-vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás során azok az előnyös (III) általános képletű splro-oxazolldin-5-on vegyületek, amelyekben az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport és R’ Jelentése benzoll -csoport vagy acetll-csoport, mint például a 6- fluor-2'-fenll-splro[kromán-4,4'-oxazolidlnj-5’ on és a 6- -fluor-2(R)-metll-2,-fenll-spiro[kromán-4v4’oxazolidlnj-5-on: A találmány szerinti eljárásban a végtermékeket könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból új, háromlépéses eljárással a fent megadott reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás első lépésében a megfelelő (I) általános képletű kis szénatomszámú ß-(4-fluor-fenoxl)-alkilhalogenldet N-benzoll-a-hldroxl-gllcin vagy N-(kis szónatomszámú alkanoll)-a-hidroxl-gllcin segítségével a korábban leírtak szerinti savas reakcióközegben kondenzáljuk és amidoalk Nézéssel a (II) általános képletű 2-amldo-alkllezett terméket állítjuk elő. A savas reakcióközeg metánszulfonsav) kénsav és kénsav, valamint ecetsav keveréke (például 10-50% os kónsavat tartalmazó ecetsav) lehet. Előnyösen 50:50 súlyarányú 98%-os kénsav és Jégecet keverékét alkalmazhatjuk oldószerként, amely költségét, a reakció termelését és a termék tisztaságát tekintve Is előnyös. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de például körülbelül 10-40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérséklet körüli (körülbelül 20 °C körüli) hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció Időtartama általában körülbelül 2-48 óra. Az (I) általános képletű vegyület és az N-szubsztituált-gllcin mólaránya a reakció szempontjából nem döntő befolyású, de annak értéke általában körülbelül 1,2:1,0, illetve 1,0 1,5 közötti A kondenzációs reakció befejeződése után az amldoalkllezett termék a reakcióelegyből könnyen .3 Izolálható a szokásosan alkalmazott eljárások, például a reakclóelegy jégre vagy jeges vízbe öntése és a csapadékként kiváló termék leszűrése segítségével. A második szintézis lépésben a (II) általános képletű amlnoalkllezett vegyület dehldratálását és splroalkllezését, így a kívánt (III) általános képletű splroalkllezett azlaktonvegyület előállítását hajtjuk végre. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet dehldratálószerrel és bázissal reagáltatjuk, vagy egymást követően, vagy egyidejűleg végrehajtott reakcióban. A reakciólépésben előnyösen alkalmazható dehldratálószer egy kis, maximálisan négy szénatomszámú alkánkarbonsavból képzett savanhldrld, mint például az ecetsavanhldrld, proplonsavanhldrld és hasonlók, vagy egy karbodllmld, mint például a dlclklohexll-karbodllmld, N,N’~ -karbodllmidazol, vagy 1 - clklohexll-3-(2-morfollno-etl!)-karbodllmld, a metll-p-toluolszulfonát és hasonlók. Az alkalmazott bázis szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen egy tercier amin, mint például trletll-amln vagy pirldln lehet, amely a közbenső (nem izolált) azlaktont intramolekuláris alk ilezéssel (a HX csoport elvonása segítségével) a kívánt spiroalkilezett termékké alakítja Általában először a (II) általános képletű amidoalk Mezeit származékot és a dehidratálőszert aprotikus oldószerben, körülbelül szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, amely előnyösen körülbelül 20 "C és 100 "C közötti érték, reagáltatjuk egymással. Előnyösen alkat mázható aprotikus oldószerek a ciklikus éterek, mint például a dioxán és a tetrahidrofurán, a kis szénatomszámú alkit-ketonok, mint például az aceton és a metil-etit-keton, a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmelán és a diklóretán, a kis szénatomszámú alkánmonokarbonsavak, kis 1-4 szénatomszámú, alkoholokkal képzelt észté rel, mint például az etil acetát, a kis szénatom-: számú alkánmonokarbonsavakból képzett kis ■ 1-4 szénatomszámú N,N-dlalkl!amldok, mint például a dlmetllformamid, a dletilf orma mid és a dletllacetamld és hasonlók és az acetonltrli Ezután a közbenső termék azlakton (amely a (II) általános képletű vegyület és a dehldratálószer reakciójában keletkezett) Izolálása nélkül hozzáadjuk a tercier amint a reakcióelegyhez. Előnyösen legalább két ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk, hogy körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten a splroatkllezós megtörténjen. Az alkalmazott reakcióidő nem döntő befolyású, és általában körülbelül 0,5-24 óra közötti. Amennyiben a dehidratálásl lépésben apoláros oldószert, mint például tetrahldrofuránt vagy dlklórmetánt alkalmazunk, a tercier amlnnal legalább azonos térfogatú kis szénatomszámú N,N-dlalkl1-alkanoamld-oldószert kell alkalmazni, hogy az Intramolekulárls alkilezés sebességét megnöveljük. A (II) általános képletű vegyület és a dehldratálószer mólaránya nem döntő befolyású, de a kiindulási anyagra vonatkoztatva megkívánt a fe-4 194857 5 10 15 20 25 •30 35 40 45 50 55 60 65
