194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
A találmány tárgya új eljárás két értékes, splro hldantoln gyűrűt tartalmazó vegyület, a (4S)-6 fluor splro (kromán 4,4' Imldazolln] 2’,5’- dión (szorblnll) és ennek 2(R)-metll származéka (2-metll-szorblnll) előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott 4--amlno-6-fluor-kromán 4-karbonsav és 2{R)-metll-származókának hldrogénhalogenlddel képzett savaddíclós sóinak előállítására. A szakirodalomban először R. Sarges írta le a szorblnllt, mint d-6-fluor-splro~[kromán-4,4,-lmldazolln]-2’,5’-diont a 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A vegyületet eredetileg egy többlépéses eljárással állították elő, amelynek során a 6-fluor~4-kromanont káiclum-clanlddal és ammónlum-karbonáttal kondenzálták és a megfelelő racém prekurzort állították elő, amelyet 1- -brucln segítségével rezolváltak. A 6-fluor-4- -kromanont, amelyet a szintézis közbenső termékeként használtak, p-fluor-fenolból állították elő több lépésből álló eljárással. Ennek az előállítási eljárásnak a során első lépésben a p~ -fluor-fenolt G. C. Finger és munkatársai által a Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, p. 94 (1959) közleményében leírt eljárással ß-{p-fluor-fenoxl)-proplonsavvä alakították, majd e közbenső termékként kapott savat pollfoszforsav jelenlétében végrehajtott intramolekulárls kondenzációval a kívánt kromanon-vegyületté alakították. A termelési eljáráson végrehajtott fejlesztések az alábbi szorblnll előállítási eljárást eredményezték (1) p-fluor-fenolt Triton B jelenlétében akrllnltrlllel reagáltattunk és ß-(p-fluor-fenoxi)-proplonltrlllé alakítottuk; (2) a nltrll közbenső terméket sósav segítségével p-(p-fluor-fenoxl)-proplonsawá alakítottuk; (3) a ß-(p-fluor-fenoxl)-proplonsavat tömény kénsav jelenlétében 50 aC-on kondenzációs reakcióba vittük és 6-f!uor-4 kromanont kaptunk; (4) ezt a vegyületet etanolban a szokásos Bucherer-Berg-reakció segítségéve! káiclumclanld és ammónlumkarbonát alkalmazásával kondenzáltuk és a szorblnll racém prekurzorát kaptuk, amely a dl- 6-fluor~splro[kromán-4,4’-lmldazolldln]-2',5’~d!on; (5) a kapott racém splro-hldantolnt vizes nátrlum-hldroxld segítségével hldrollzáltuk és a megfelelő amlnosavat kaptuk, amely a 4-amlno-6-fluor-kromán-4-karbonsav; (6) a savat, amelyet nem lehetett az eljárás során megfelelően Izolálni, In sltu (a vizes oldat pH értékének megfelelő beállítás után) nátriumvágy kállumclanáttal reagáltattuk és így az amlnosavat a megfelelő hldantolnsavvá, 6 fluor-4-ureldo-kromán-4-karbonsavvá alakítottuk; (7) a hldantolnsavat B W Cue Jr és munkatársainak a 4 435 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárásával rezolváltuk A rezolválást vizes metanolban 1 ( ) efedrln segítségével a (4S) 6 fluor I-4 ureldo kromán 4 karbonsav 1 ( ) efed rln sójának előállításával végeztük, és a kristályos sót a diasztereomer jégecetben történő melegítésével a kívánt szorblnlllá, (4S) 6 fluor -splrojkromán -4,4' -lmldazolldin)-2',5’- dlonná alakítottuk. A 2(R)-metll szorblnll-származékot, mint d-6-fluor-2-metll splrolkromán-^^' lmldazolldlnj-^'.ö’-dlont, elsőként K. Ueda és munkatársai írták le a 2 080 304 számú brit közzétett szabadalmi bejelentésben. A vegyületet R. Sarges korábban leírt módszerével analóg eljárással, p-fluor-fenolból kiindulva, a p-fluor-fenoit pollfoszforsav Jelenlétében krotonsavval kondenzáltatva és a 6-fluor-2-metii-4-kromanon közbenső terméket előállítva nyerték. A kapott 6- -f!uor-2-metll-4-kromanont a szokásos módon kállum-clanlddal és ammónlum-karbonáttal kondenzálták és végül a kívánt diasztereomer dl-6-fluor-2-metil-spiro[kromán-4,4’-lmldazolldln]-2’,5’-dlont kapták. Ezt a dl-vegyületet vizes klnln-metohldroxlddal rezolváltak és a kívánt d-6-fluor-2-metll-splro[kromán-4,4,-lmldazolldln)-2’,5'-dlont kapták, amelynek helyes elnevezése (4S) (2R)-6-fluor-2- metil-splro[kromán- 4,4’-lmldazolldlnj-2’,6’-dión A találmány szerinti eljárás egy új és hatásos módszer a 4-amlno-6-f!uor-kromán-4- -karbonsav és 2(R)-metllszármazékának hldrogénhalogenlddel képzett savaddíclós sóinak előállítására a megfelelő ß-(4 -fluor-fenoxl-)-alkllhalogenldből kiindulva ugyanazon reakslóút alkalmazásával, amint ezt a mellékelt reakciósómában Is bemutatjuk. Részletesebben az alábbiak szerint járunk el: 1) az (I) általános képletű kis szónatomszámú ß-(4-fluor-fenoxl)-alkllhalogenldet, ahol az általános képletben R Jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport, X jelentése halogónatom, az R'CONHCH(OH)COOH általános képletű N-benzoll-a-hldroxi-glIcIn vagy N~(kls szénetomszámú alkanoll)-«-hldroxl-gllcln, ahol az általános képletben R’ jelentése fenllcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, segítségével savas közegben amldoalkllezzük és a (II) általános képletű amldoalkll-származékot, ahol az általános képletben R, R' és X Jelentése a fentiekben megadott, állítjuk elő; 2) a (II) általános képletű amldoalkllezett közbenső terméket dehldratálószerrel és bázissal dehldratáljuk és splro-atkilezzük és a kívánt (111) általános képletű vegyületet kapjuk termékként; 3) a (III) általános képletű 6-fluor-2’-fenll-splro[kromán-4,4’- oxazolldln]-5’-on-t vagy 6 fluor-2'-(kls szénatomszámú alkll)-splroíkromán-4,4'-oxazoildin]-5'-on-t kis, maximálisan négy szénatomszámú alkánkarbonsav és megfelelően alkalmazható hldrogénhalogenld keverékével reagáltatjuk, magas hőmérsé< leien és a splro oxazolldln-5 on-vegyüle-194867 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 56 60 65 2
