194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 Amint azt a későbbiekben látni fogjuk, az új a-monohidrát meglepően stabilabb a hőmérsékleti, nedvesség (víz) és fényhatásokkal szemben, mim az ismert ß-monohidrät. Az a-monohidrátnak a ß-monohidrattal és más ismert kristályformákkal szemben mutatott meglepő előnyeit, valamint a belőle készült gyógyszerkészítmények gyártásánál mutatkozó előnyöket az alábbiakban ismertetjük részletesen. A fenti röntgendiffrakciós színképet mutató új (-)-)-katechin a-monohidrát előállítási eljárása a következő: a) szilárd ( + )-katechin-tetrahidrátot vagy -ß-monohidrätot, vagy kristályvíz nélküli -ő- vagy -ri-módosulatot vagy azok keverékét 50°C és 140°C közötti hőmérsékleten tartjuk víz jelenlétében és összegyűjtjük a (-(-)-katechin-a-monohidrátot vagy b) egy olyan vizes oldatot, amely 10— 20 t% (-f)-katechint tartalmaz, 50—90°C hőmérsékleten tartunk és a kapott, kizárólag ( + )-katechin-a-monohidrátra nézve túltelített vizes oldatot ( + )-katechin-a-monohidrát kristályokkal beoltjuk, az oldatot lehűtjük, így a ( + )-katechin-a-monohidrátot hagyjuk kikristályosodni, majd összegyűjtjük. a) eljárás: az ebben az eljárásban használható, a-monohidráttól különböző ( + )-katechin kristályforma az ismert ß-monohidrät vagy kristályvíz nélküli rj-módosulat lehet, de használhatjuk a későbbiekben leírt új kristályvíz nélkül y- vagy 6-kristálymódosulatokat is. Kiindulási anyagként szilárd ( + )-katechin kristályformák keverékét használva, ez lehet a fent felsorolt kristályformák a-monohidráttal alkotott keveréke is. A kiindulási anyagokat az adott körülmények között szilárd formában, vagy szuszpenzió formájában — ahol a szuszpenziót bármilyen megfelelő víztartalmú oldószerben, például a b) eljárásban ismertetett bármely vizes oldószerkeverékben, vagy előnyösen vízben készítjük el — száraz por vagy olvadék formában tartjuk. A víz jelen lehet mint a szuszpenzió folyékony fázisa, vagy ennek egy része, vagy jelen lehet víztartalmú gázfázis formájában, legalább 50%-os relatív nedvességtartalommal. A gázfázis előnyösen a környező atmoszférából, például levegőből áll, de lehet a gázfázis valamely inert gáz, például nitrogéngáz, vagy különböző gázok keveréke, vagy ezek levegővel alkotott keveréke. A kiindulási anyag szuszpenzióját, előnyösen vizes szuszpenzióját a melegítési időszak alatt kívánt esetben keverhetjük. A hőmérsékletnek 100°C felett való tartásához zárt nyomástartó edényt kell használnunk. A szuszpenziót, például a vizes szuszpenziót, vagy a kiindulási anyag felett levő gázfázist előnyösen körülbelül 50°C és 90°C közötti, legelőnyösebben körülbelül 60°C és 80°C közötti hőVnérsékleten tartjuk. A gázfázis relatív nedvességtartalma előnyösen körülbelül 70% és 90% között van. 7 Ahhoz, hogy a kiindulási anyagot por alakban tartsuk a fent leírt atmoszférában, az anyagot tarthatjuk valamilyen zárt edényben, vagy nyitott rendszer esetében a gázfázist áráramoltathatjuk a kiindulási anyagon. A legegyszerűbb módszer az, ha a fent említett gázfázist egy konstans hőmérséklet-páratartalom értéket biztosító berendezésben állítjuk elő és a kiindulási anyagot ebben hagyjuk állni. Olvadékot előnyösen a fetrahidrátból készítünk oly módon, hogy olvadáspontja, vagyis 96°C fölé, előnyösen körülbelül Í40°C és 160°C közötti hőmérséklet fölé, legelőnyösebben körülbelül 150°C fölötti hőmérséklet fölé melegítjük, ahol a tetrahidrát víztartalmának egy részét elveszíti. A kiindulási anyagnak a-monohidráttá való átalakulását úgy segíthetjük elő és tehetjük egyenletessé, hogy a kiindulási anyagot porítjuk, belekeverünk valamennyi (-j-)-katechin a-monohidrát oltókristályt és a port vizes szuszpenziós fázisban szuszpendáljuk, vagy a port szétterítjük egy maximálisan körülbelül 15 cm, előnyösen körülbelül 2 cm és 10 cm közti vastagságú rétegben, és időnként megkeverjük a szuszpenziót vagy a porréteget. Az olvadék formához az oltókristályokat előnyösen akkor adhatjuk hozzá, amikor a tetrahiarátban levő víztartalomból körülbelül 3 mól elpárolgott. A kiindulási anyag melegítéséhez szükséges idő a használt kiindulási anyag típusától, a szuszpenzió hőmérsékletétől, vagy a gázfázis hőmérsékletétől és relatív nedvességtartalmától függ. Ez az idő néhány perctől körülbelül 300 óráig tarthat; szuszpenziók és száraz por esetében rendszerint körülbelül 12 és 35 óra között van, olvadék esetében pedig néhány perctől néhány óráig terjedhet. A kristályvíz nélküli t], V- és ó-módosulatoknál több időre van szükség, mert ezeket a kristályvíz nélküli módosulatokat először nonohidráttá vagy végül tetrahidráttá kell átalakítani. Ha kristályvíz nélküli módosulatokat használunk kiindulási anyagként, a gázfázis relatív nedvességtartalma 80%-os, és < hőmérséklet körülbelül 50°C és 70°C közötti kell legyen. Az a-monohidrátnak a szuszpenzióból való kinyerésére ugyanolyan módszereket alkalmazhatunk, amilyeneket a b) eljárásnál leírtunk. b) eljárás: a kizárólag ( + )-katechin a-monohidrátra nézve túltelített vizes oldat olyan vizes oldat, amelyben a ( + )-katechin koncentrációja bármely adott kristályosodási hőmérsékleten felette van a ( + )-katechin a-monohidrát oldhatósági görbéjének, de alatta van bármely más (-j-)-katechin kristályforma oldhatósági görbéjének, és főként alatta van a ( + )-katechin tetrahidrát vagy ( + )-katechin ß-monohidrät oldhatósági görbéjének, az adott oldószerben. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
