194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 Ezt a túltelített vizes oldatot úgy készíthetjük el, hogy bármely ismert kristályformát, például a tetrahidrátot vagy a kristályvíz nélküli r|-módosulatot, vagy bármely, a találmány szerinti eljárással előállított új kristálymódosulatot, például a kristályvíz nélküli y- vagy ő-módosulatot, vagy a ( + )-katechin különféle kristályformáinak vagy hidrátjainak keverékét vízben, vagy víz és valamilyen szerves oldószer keverékében szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, például a használt oldószer forráspontja feletti hőmérsékleten feloldjuk, eltávolítunk mindenféle oltókristályt vagy egyéb kristálycsírát és a kapott tiszta oldatot az alábbiakban leírt rhódon túltelített állapotba hozzuk. Ha víz és szerves oldószer keverékét alkalmazunk, a vegyületet előnyösen először feloldjuk a szerves oldószerben, és azután adjuk hozzá a vizet. Olyan oldószerek használhatok az eljárásban, amelyekben a ( + )-katechin oldódik. Ilyen oldószerek elsősorban a poláros oldószerek, mint az alkoholok, előnyösen a rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol vagy propanol, a folyékony savak, mint a megfelelő rövidszénláncú alkánsavak, így a hangyasav vagy előnyösen az ecetsav, a ketonok, előnyösen a rövidszénláncú alkanonok, így az aceton vagy metil-etil-keton, az észterek, előnyösen a rövidszénláncú alkánsav-észterek, mint az etil-acetát, az éterek, mint a di-rövidszénláncú a 1 ki 1 -éterek vagy dioxacikloalkán vegyületek, mint amilyen a dieti 1 -éter vagy dioxán, az amidok, mint az N-rövidszénláncú alkil-szubsztituált alkánsav-amidok, előnyösen a formamidok, például a dimetil-formamid, a nitrilek, előnyösen a rövidszénláncú alkánsavak nitrilszármazékai, mint amilyen az acetonitril, és hasonlók. A kristályosodás folyamata alatt, vagy azt megelőzően az oldószert le kell desztillálni a vizes oldat túltelítettségi fokának megnövelése céljából. A túltelített kiindulási oldat koncentrációja széles határok között változhat. Gyakorlati szempontból a túltelített kiindulási oldat például körülbelül 1% — 50%, előnyösen körülbelül 10%—20% kristályvíz nélküli ( + )-katechint tartalmaz. A b) eljárásban az elérni kívánt túltelítettségi állapot az a-monohidrátra vonatkozó túltelítettségé állapot. A túltelített oldatot megkaphatjuk úgy, hogy egy tetszőlegesen meleg, mindenféle részecskéktől mentes telített oldatot lehűtünk és ez indítja meg a kristályosodást, vagy megkaphatjuk úgy is, hogy olyan oldószert adunk a (-f-) -katechin oldatához, amelyben a kívánt kristályos a-monohidrát kevésbé oldékony, vagy ledesztillálhatjuk az oldószert vagy az oldószerelegyet, vagy megkaphatjuk úgy is, hogy az oldószert vagy oldószerelegyet telítjük egy olyan kristályformával, ami oldhatóbb, mint a kívánt kristályforma. A módszerek bármelyike kombinálható. Előnyösen, egy olyan ( + )-katechin kristálymódosulátot, amely oldhatóbb, mint az 6 9 a-monohidrát és főként oldhatóbb a tetrahidrátnál, vízben feloldunk körülbelül 50°C és 90°C közötti, előnyösen körülbelül 80°C hőmérsékleten, olyan mennyiségben, hogy telített oldatot kapjunk. Ezt a telített oldatot az a-monohidrát kristályaival való beoltás után szobahőmérsékletre hűtjük. A hűtési folyamatnak elég lassúnak kell lennie ahhoz, hogy egyedül csak az a-monohidrát kristályosodjon ki. Ha az oldatot túl gyorsan h'ítjük, előfordulhat, hogy egymás mellett egyéb kristályformák, főként ß-monohidrät és/vagy tetrahidrát kristályosodik. Az a-monohidrát oltókristályokat megkaphatjuk az a) eljárás szerint eljárva, vagy in situ a kristályosítani kívánt oldatban is előállíthatjuk őket a b) eljárás módosításával oly módon, hogy bármilyen szilárd, az a-monohidráttól eltérő (-f)-katechin kr stályformát körülbelül 50°C és 140°C közö ti hőmérsékleten vízben tartjuk. Például, egy a-monohidrátra nézve túltelített (-)-)-ki techin vizes oldatot gyorsan lehűtünk addig, amíg a tetrahidrát vagy a ß-monohidrät, vagy ezek keveréke kikristályosodik, majd az oldatot a fenti hőmérsékleten tartjuk, ha szükséges körülbelül 50°C és 90°C, előnyösen körülbelül 60°C és 80°C közötti hőmérsékletre való felmelegítés után. Az adott hőmérsék efen való tartás alatt a köztes kristályformák átalakulnak a kívánt a-monohidrát módosulattá, s mihelyt elegendő a-monohidrát oltókristály keletkezik, az oldat hűtését folytatjuk. Az oltókristályokat legjobb finoman porított formában, előnyösen 10 pm-es részecskeméret alatt használni, és olyan nagy men lyiségben, hogy csak a-monohidrát kristályosodjon ki. Az oltókristályok mennyisége széles határok között változhat. Általában elegendő, ha körülbelül 0,1% és 10% közöti, előnyösen körülbelül 1% és 3% közötti oltókristály mennyiséget alkalmazunk. Az eljárást végrehajthatjuk bármilyen megfelelő edényben szobahőmérsékleten, vagy ha 100°C feletti hőmérsékletre van szükség, nyomás alatt, zárt edényben is. A kapott ( + )-katechin a-monohidrát kristálymódosulat az oldatból ismert módon, így szűréssel, centrifugálással nyerjük ki, majd ha szükséges mossuk, például vízzel, és körülbelül 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten szárítjuk, de szükség esetén száríthatjuk csökkentett nyomáson is. A szárítás időtartama olyan hosszú legyen, hogy az a-monohidrát 1 mól kristályvizét ne távolítsuk el. Az a-monohidrát íze, akár az a) eljárás, akár a b) eljárás szerint állítjuk elő, sokkal kevésbé keserű, mint az ismert ß-monohidrát íze. Az ismert kiindulási anyagok, a tetrahidrát, ß-monohidrät és a kristályvíz nélküli rj-módosulat előállítása közönséges módon történik. Például, a tetrahidrátot úgy állítjuk ele, hogy Ungaria gambir leveleit és ágait, vagy Acacia catechu fás részeit vízzel extraháljuk, a vizes extraktumot legfel-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
