194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 5 csökken a keménységük, amint azt az 1. példában és a 3. táblázatban láthatjuk. Meg kell még jegyezni azt is, hogy az ismert kristályformák kellemetlenül keserű ízűek, így kevésbé alkalmasak orális alkalmazásra. Ahhoz, hogy az ismert kristályformákat tartalmazó tabletták ízét elvegyük, be kell vonni azokat. Mindezen hátrányokból nyilvánvaló, hogy az aktív hatóanyag minőségét kell megjavítani és azokat a nehézségeket kell kiküszöbölni, amelyeket az ismert kristályformák viselkedése okoz. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új ( + )-katechin monohidrát kristálymódosulat (a leírásban a továbbiakban „a-monohidrát“-nak nevezzük), és a kristályvíz nélküli ( -+- )-katechin két új kr;stálymódosulata (a leírásban a továbbiakban „kristályvíz nélküli r)-módosulat"-nak és „kristályvíz nélküli ó-módosulat“-nak nevezzük őket), amelyek különböznek az ismert ß-monohidrüttol és a kristályvíz nélküli r)-módosulattól, és mentesek, vagy gyakorlatilag mentesek a ( + )-katechin ismert kristályformáitól, meglepő módon kiküszöbölik mindazokat a hátrányokat, amelyeket a fentiekben leírtunk. A találmány szerinti eljárással előállított új a-monohidrát sokkal nagyobb stabilitást mutat a hőmérséklet, nedvességtartalom és fény függvényében, az új kristályvíz nélküli y- és különösen a kristályvíz nélküli ö-módosulat pedig sokkal stabilabb, különösen a nedvességtartalom függvényében, mint az ismert kristályvíz nélküli rpmôdosulat. Célkitűzésünk az volt, hogy a találmány szerinti eljárással olyan új ( + )-katechin monohidrát kristálymódosulatot állítsunk elő, amely stabil a hőmérséklet, nedvességtartalom és fény hatásával szemben, és kevésbé keserű. Ez az új kristálymódosulat az a-monohidrát. Célkitűzésűnk volt továbbá eljárás az a-monohidrátot tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítására. Másik célkitűzésünk az volt, hogy a találmány szerinti eljárással olyan új kristályvíz nélküli ( + )-katechin kristálymódosulatokat állítsunk elő, amelyek stabilabbak, mint az ismert rpmodosulat. Ezek az új kristálymódosulatok a kristályvíz nélküli y- és ó-módosulat. Végül célkitűzésünk volt eljárás az új kristályvíz nélküli kristálymódosulatokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új (4 )-katechin monohidrát kristálymódosulat, az a-moriohid kilenc diffrakciós von gendiffrakciós spektr vettük fel: O Rácsállandó, A 7.17 + 0,10 6.17 + 0,06 5,95 + 0,06 4,49+0,04 4,20+0,04 rát az alább következő allai jellemezhető, a röntumot Cu:K^| sugárban Relatív intenzitások nagyon erős közepes közepes erős erős 1 10 15 20 25 Rácsállandó, Â Relativ intenzitások 3,84 + 0,03 erős 3,65 + 0,03 nagyon erős 3,41+0,02 közepes 3,24+0,02 közepes A fenti röntgendiffrakciós színképben, valamint a leírásban szereplő összes, többi röntgendiffrakciós színképDen az egyes rácsállandő-mérések hibái 68%-os megbízhatósági intervallumba esnek. Az új a-monohidrát kristálymódosulat a fenti kilenc diffrakciós vonalon kívül még az alább következő nyolc diffrakciós vonallal jellemezhető: Rácsállandó, Ä 4,39+0,04 4,13+0,04 3,91 +0,03 3,78+0,03 3,75+0,03 3,58+0,03 3,37+0,02 3,19+0,02 Az új a-monohidrát Relatív intenzitások közepes erős közepes közepes közepes közepes közepes közepes kristálymódosulatnak az ismert ß-monohidrat kristályformától való különbözősége nyilvánvalóvá válik, ha összehasonlítjuk a két kristályforma röntgendiffrakciós színképeit. 30 35 40 45 50 55 60 65 \z új a-monohidrát jellemezhető és megkülönböztethető az ismert ß-monohidrattol a fentebb leírt termogravimetrikus módszerrel is. Az alábbi táblázat a normái atmoszférában 5°C/perc letapogatási sebességgel mért vízveszteséget adja meg, különböző, emelkedő nőmérsékleti értékeknél: Hőmérséklet, °C 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 A vízveszteségből adódó sűlyveszteség, %-osan 0,02 + 0,03 0,02+0,03 0,04+0,03 0,06+0,03 0,09+0,05 0,16+0,10 0,25+0,15 0,47+0,20 1,16+0,25 2,60+0,40 4,33+0,40 5,48+0,40 5,65+0,40 5,68+0,40 5,73+0,40 \z adott körülmények között a vízveszteségre vonatkozó fő értékek hibái a- és ß-monohidrát esetében 68%-os megbízhatósági intervallumba esnek. \z adott körülmények között a-monohidrát esetében a maximális vízpárolgási sebességet 130°C hőmérsékleti értéknél figyeltük meg. Mind az a-, mind a ß-monohidrät azonos elemanalízis (C15HM06.H20) értékkel, víztartalommal, UV spektrummal, vékonyréteg- kromatogrammal, gázkromatogrammal és fajlagos forgatóképességgel rendelkezik.
