194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 4 Rácsállandó, À 4,00+0,03 3,82+0,03 3,56 ±0,02 3,41 ±0,02 3,09+0,02 Relatív intenzitások közepes közepes közepes nagyon erős közepes A ß-monohidrät röntgenffrakciós színképe a fenti tizenkettő diffrakciós vonalon kívül még az alábbi öt diffrakciós vonallal jellemezhető: 0 Rácsállandg, A Relatív intenzitások 4,62+0,05 közepes 4,31+0,03 gyenge 3,36+0,02 közepes 3,23+0,02 közepes 3,19+0,02 közepes A ß-monohidrät a fent említett termogravimetriás módszerrel is jellemezhető, az alábbiak szerint: Hőmérséklet, °C A vízveszteségből adódó sűlyveszteség, %-osan 0,3+0,10 0,6+0,15 1,1+0,20 1,6+0,25 2,2+0,30 3,3+0,35 4,5+0,40 5,3+0,40 5,7+0,50 5,9+0,50 6,0+0,50 6,0+0,50 6,0+0,50 6,1+0,50 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 180 A megadott körülmények között ß-monohidrát esetében a maximális párolgási sebességet 93°C hőmérsékleten tapasztaltuk. A kristályvíz nélküli rj-módosulat röntgendiffrakciós színképét az irodalomban (H.L. Hergert és társai, lásd az előbbiekben) közölt értékekkel egyezően, a következő kilenc diffrakciós vonallal jellemezhető: Relatív intenzitások erős erős közepes közepes közepes gyenge nagyon gyenge közepes gyenge Rácsállandó, Ä 11,50+0,20 5,76+0,06 4,45+0,05 4,10+0,04 3,95+0,04 3,72+0,04 3,59+0,04 3,47+0,03 3,34+0,03 A kristályvíz nélküli rj-módosulat a fentebb említett termogravimetrikus módszerrel az alábbiak szerint jellemezhető: Hőmérsékletbe 30 40 50 60 A vízveszteségből adódó sűlyveszteség, %-osan 0,4 0,5 0,8 1,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Hőmérséklet, °C A vízveszteségből adódó sűlyveszteség, %-osan 70 80 90 100 120 140 160 1,2 1.3 1.4 1.5 1.5 1.5 1.5 A megadott körülmények között kristályvíz nélküli rj-módosulat esetében a maximális párolgási sebességet 50°C hőmérsékleten tapasztaltuk. A kristályvíz nélküli ri-módosulat víztartalma erős higroszkóposságának köszönhető. Ez a megfigyelés megegyezik az irodalomban közölt adatokkal (lásd az előbbiekben, H. L.Hergert és társai). Azt találtuk, hogy a fentebb említett Berichte cikkben leírt módszer szerint előállított tetrahidrát szobahőmérsékleten vízelvonószer, így kénsav nélkül átalakul ß-monohidráttá, ha alacsony nedvesség (víz) tartalmú közegbe helyezzük. A tetrahidrát, ß-monohidrät és a kristályvíz nélküli rj-módosulat szobahőmérsékleten átalakul egymásba, attól függően, hogy mekkora a környező atmoszféra nedvességtartalma. Például, ahogy a mellékelt 4. ábra mutatja, 20°C hőmérsékleten a kristályvíz nélküli Ti-módosulat ß-monohidrättä alakul körülbelül 10%-nál nagyobb nedvességtartalomnál; a ß-monohidrät tetrahidráttá alakul körülbelül 40%-nál nagyobb relatív nedvességtartalomnál; a tetrahidrát pedig ß-monohidráttá alakul, ha a relatív nedvességtartalom kisebb mint körülbelül 70%-os (lásd I. összehasonlító példa és 4. ábra). A fentiek alapján láthatjuk az ismert ( + )-katechin kristályformák komoly hátrányait, amelyek főként az őket tartalmazó gyógyászati készítmények gyártásakor mutatkoznak meg, mert a kristályformák hidratácios foka közönséges hőmérsékleteknél a környező atmoszférától függően változik. A (-(-)-katechint tartalmazó gyógyászati készítmények gyártásakor ez a hidratációsfok változás azt jelenti, hogy változik a gyógyszerkészítmény ( + )-katechin tartalma, amelynek pedig állandónak kell lenni. A hidratációsfok változás hatásai komolyak, ezt láthatják például abból, hogy 1 g ß-monohidrät 1,17 g tetrahidrátnak felel meg. Ezen kívül, a ( + )-katechin hidratációs állapotának változásai megkövetelik, hogy a környezet nedvességtartalmát szigorúan ellenőrizzék és meghatározott szinten tartsák az ömlesztett nyersanyag tárolásakor, valamint a ki lönféle gyógyászati készítmények — porok, tabletták, stb. — gyártásakor és tárolásakor is. Például, a ß-monohidrätot tartalmazó tabletták tárolás alatt emelkedő nedvességtartalomnál hajlamosak a duzzadásra, és ennek következtében deformálódnak vagy 3
