194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194853 12 3,52 g (45 mmól) kálium-hidridet és 50%-os olajos szuszpenziót tartalmazó lombikhoz, melyet előzőleg az olaj dekantálássai történő eltávolításra ötször mosunk pentánnal, hozzáadunk 50 ml N,N-dimetilformamidot, amelyet éjjel keveréssel, kálcium-hidriddel és desztillálással tisztítottunk. Az elegyet keverjük és lehűtjük 0 °C-ra. 11,8 g (36 mmól) nyers 5-hidroxi-2,2-dimetil-7-( 1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont adunk hozzá 100 ml tisztított dimetilformamidban cseppenként olyan sebességgel, hogy a rekaicó hőmérséklete 6 °C-ot ne haladja túl. Kb. 20 percig tart az adagolás. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük 3 ‘C-ra és hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 4,4 ml (37 mmól) benzil-bromidot 50 ml dimetilformamidban oldva, mialatt a hőmérsékletet 8 “C alatt tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérséklet re melegedni és 4 óra hosszat keverjük. A reakciót befagyasztjuk 10 ml lassú hozzácsepegtetósóvel, majd hígítjuk 600 ml etiléterrel és 1x150 ml vízzel, 3x150 ml 0,1 sósavval, 1x100 ml vízzel, 1x150 ml telített nárium-hidrogén- karbonát oldattal, 1x150 ml telített sóoldattal és 1x150 ml vízzel mossuk. A mosott éteres oldatot vízmentes-magnózium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és a kapott 15 g maradék olajat 200 g szilikagóloszlopon kromatografálással tisztítjuk (40-53 m) és eulálószerként pentánt és etil-acetátot használunk. A frakciókat tartalmazó termék bepárlásával 8,8 g (60%) szilárd anyagot kapunk. Hexánból és pentánból ezt átkristályosítva kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 52- -52,5 °C. H-NMR(CDCI3) ppm (delta: 0,85 (s, 3H), 1,0 - 1,8 (m, 22H), 2,7 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,2- 7,8 (s, 5H); tömegspektrum (me): M+ .408 Analízis a C27H30O3 képlet alapján számított: C 79,37 %; H 8,88 % talált: C 79,22 %; H 8,74 %. 3. példa 5-benziloxi-4-metoxi-karbonil-metil-4- -hidroxi~2,2-dimetil-7~(1,1-dimetil-heptil)-3,4- -dihidro-2H-benzopirán A) 200 ml-es háromnyakú mágneses keverővei, valamint adagolótölcsérrel és nitrogén be vezetővel ellátott lombikba betöltünk 11,36 ml (55 mól) 2,2 mólos n-butil -lítiumot hexánban -78 °C-on. Az oldatot 12 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, melyet fémnátriummal kezeltünk és desztiláltunk. 4,52 g (25 mmól) diciklohexilamin 12 ml tetrahidro-furánnal készített oldatot adagoljuk percenként az adagolótölcséren keresztül. A kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 2,44 ml (25 mmól) etil-acetátot és a kapott elegyet -78 °C-on 15 percig keverjük. Ehhez csepegtetünk 10,01 g (24,5 mmól) 5-benzil-oxi-2,2~dimetil~7 TM(1,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont, 30 ml ugyanilyen terahidrofuránban feloldva A kapott elegyet -78 C-on 3 óra hosszat keverjük, majd ezután 2 ml (35 mmól) jégecet hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, majd 50 ml etil-étert. A rétegeket elválasztjuk, 5 a szerves fázist háromszor 35 ml hideg 1 n sósavval, 1x30 ml telített nátrium-hidrogón-karbonát oldattal, egyszer 30 ml vízzel mossuk és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert b'epárolva 10 12,5 g maradék olajjt kapunk, ezt 200 g 40--63 m-es szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 4 liter etil-éter és alacsonyan forró petroléter 2:23 térfogatarányú elegyével és 2 liter ugyanilyen oldószeres 5:20 15 térfogatarányú elegyét használjuk. Az összeöntött termókfrakciókat bepárolva 9,0 g(74,5%) tisztított terméket kapunk. Rf=0,22 szilikagélen vékonyrétegekromatográfiásan éter és hexán oldószerrendszer 1:1 téfogatarányú elegyét 20 használva. 1H~NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,72 (s, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,03 (s, 5H), 1,12 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) 1,70 (d, 1H), 2,05 (d, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 3,07 (s, 1H), 3,30 (q, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 25 6,08 - 6,38 (m, 5H); infravörös spektrum (film), cm"1:35,60 (OH); 3030 (CH,aromás), 2925 (CH, alifás); 1710 (0=0); tömegspektrum (m/e): M+ 496, 478 (M-18, bázis csúcs). 30 B) A terméket az alábbi módszerrel is előállíthatjuk. 13 g (0,2 mól) cinkfémet kis mennyiségű dimetoxi-metánnal borítjuk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük és 20 perc 35 alatt hozzáadunk 16,7 g (0,1 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert 75 ml dimetoxi-metánban oldva. Ezután az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 0-5 “C-ra, és hozzácsepegtetünk 40,55 g (0,10 mól) 40 5-benziloxi-2,2-dimetil-7-(1,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-ont. Az elegyet 0-5 °C-on egy óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjjel keverjük. 25 ml ammónium-hidroxidot adunk hoz- 45 zá, etil-éterrel extraháljuk és az A) részben leírt módon izoláljuk és így a kívánt terméket kapjuk. C. 4,5-dihidroxi-4-metoxi~karbonll-metil-2,2-dimetil-7-(1,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro- 50 -2H-benzopirán 655 mg (1,37 mmól) 5-benziloxi-4-etoxi-karbonil-metil-4-hidróxi-2,2-dímetil-7-(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2-H - benzopirán, 133 mg 5%-os palládium kálcium-karbonát és 50 ml metanol elegyét 27,351 Pa 55 nyomáson hidrogénezzük, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradék o'ajat hexánban felvesszük. Hűtés hatására kristályok képződnek, melyet a szűréssel izo- 60 lálunk, 66 mg terméket kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyhez pentánt adunk és az elegyet éjjel hűtjük. Szűréssel további 179 mg terméket kapunk. H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 3,00 (dd, 2H), 65 3,20 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 7
