194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

194853

14

7,65 (s, 1 H).

4. példa

5-hidroxi-4-metoxi-karbonil-metil-2,2-dimetil—7-(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H- benzopirán és a megfelelő lakton (2. reakcióvázlat).

Egy 500 ml-es nyomásálló edénybe helyezzük 8,55 g (17,2 mmól) 5-benziloxi-4-etoxi- karbonil-metil-4-hidroxi-2,2-dimetil-7-(1,1-- dimetil- heptil)-3,4-dihidro-2H-benzoplránt 250 ml metanollal készített oldatát. Hozzáadunk 1 g 5%-os palládium csontszén katalizátort és az elegyet 28,36 Pa nyomáson 17 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfáton keresztül leszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etiléterrel és 50 ml vízzel kirázzuk és a vizes réteget ismét extraháljuk 50 ml éterrel és az egyesített éteres extraktumokat 30 ml telített nátrium-hidrogén karbonát oldattal, valamint 30 ml vízzel mossuk. Az étert vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Metil-éter és lakton elegyét kapjuk, melyből az előbbi termék állás hatására kikristályosodik. Átkristályosítást végzünk alacsony forráspontú petrol- éterből és ily módon tisztított metil-étert kapunk, amely 72-73 ' C-on olvad.

1H-NMR (CDCIs) ppm (delta): 0,82 (s, 3H),

1,0-1,5 (m, 20H), 1,53 2,6 (m, 4H), 3,1-3,6 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 8,2-6,4 (m, 2H), infravörös spektrum (KBr), cm 1,3390 (OH), 2924 (CH, alifás), 1745 (OO},

tömegspektrum (mle): 376, bázis csúcs

260.

Analízis a C23H36O4 képlet alapján számított: C 73,36%; H 9,64%, talált: C 73,38%; H9,51%.

Az anyalúgokat szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk és így kapjuk a latont, azaz 2,2—dimetil -8—( 1,1 —dimetil-heptil)—3,3a,4,5-tetrahid— ro-2H-piráno-[4,3,2-de]-benzopirán-5-ont.

H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,85 (s, 3H), 1,03 1,83 (m, 20H), 1,87 3,17 (m, 5H), 3,2-3,7 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,5 (s, 1H),

infravörös spektrum (film), cm 1, 3025 (CH. aromás), 2925 (CH, alifás), 1660 (C=0),

tömegspektrum (m/e): 343 mT, bázis csúcs 260.

Analízis a C22H32O3 képlet alapján számított: C 76,70%; H 9,31%; talált: C 76,28%; H 9,54%.

5. példa

5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-7- -(1,1- dimetil-heptil)- 3,4-dihidro-2H-benzopirán.

Egy 125 ml es mágneses keverővei és nit rogén bevezetővel ellátott gömblombikot alaposan átöblítünk száraz nitrogénnel. 156 mg (4,2 mmól) lítium-alumíníum-hidridet és 50 ml vízmentes etil-étert adunk hozzá és a szusz penziót jeges fürdőn keverjük és hűtjük. A lehűtött elegyhez lassan hozzáadunk 1,44 g (4,2 mmól) 5-hidroxi-4-metoxi-karbonil-metil-2,2—dimetil-7- ( 1,1 - dimetil -heptil) - 3,4- dihid

ro-2H-benzopiránt 20 ml éterben oldva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat kavarjuk. 50 ml etil-acetátot adunk óvatosan hozzá, hogy a reakciót befagyasszuk. A kapott elegyet 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároijuk és az 1,5 g nyers olajat 25 g 48-63 m méretű szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és pentánnal és etil-acetátlal eluáljuk. 1 g (69%) kívánt terméket kapunk, melynek Rf értéke szilikagélen 0,125, vékonyrétegkromatográfiásan kimutatva és eluálószerként éter és toluol 1:1 tórfogatarányú elegyét használva.

TH-NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,83 (s, 3H),

1,0-1,67 (s,23H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,4 (s, 2H), 7,4-7,9 (s, széles, 1H);

infravörös spektrum (film), cm ; 3333 (OH), 2545 (CH),

tömegspektrum: (m/m): M+348, 264,bázis csúcs

Analízis a C22H36O3 képlet alapján

számított: C 78,70%; H 9,36%;

talált: C 77,36%; H 9,67%.

Ha az 5,5—dimetil-8-(1,1 -dimetil—heptil)— -3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirano-[4,3,2-de]-ben zopirán-2-ont vagy a fent használt metilészterrel képezett elegyét a fenti módon redukáljuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ha az 1 példában az 1,3-dihidroxi-5-(2,2- -dimetil-heptil)-benzol helyett 1,3—dihidroxi-5-5(5-fenil-2-pentiloxi)-benzolt használunk és a kapott terméket a 2-5. példák szerinti módon kezeljük, akkor 5-hidroxi-4-(2-hidroxietil(-2,2-dimetil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)-3,4-di hidrp-2H-benzopiránt kapunk.

H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,2-,5 (m, 9H), 1,52-2,3 (m, 8H), 2,4-2,8 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 1 H),3,8 (t, 2H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,0 (m, 2H), 7,2 (m, 9H),

infravörös spektrum (film) cm , 3400 (OH), 2980 (CH),

tömegspektrum: M*- 384, bázis csúcs 191.

6. példa

100 mg5-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-7—(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H- benzopiránt alaposan összekeverünk és megőrlünk 900 mg keményítővel. Az elegyet ezután teleszkópos zselatinkapszulákba töltjük, úgy hogy minden kapszula 10 mg hatóanyagot és 9 mg keményítőt tartalmazzon.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek. — ahol

ZW jelentése 4-9 szónatomos alki'-csoport, vagy fenil- (3-7 szónatomos) alkoxi-csoport —

előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) vagy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol Ry jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al kií- vagy benzilcsoport és Yi jelentése hidro génatom, vagy előnyösen alkil- benzil. cső

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8