194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
átlag négyezetek és az Fos és Chi négyzet kritikus értékeket. Ha a regresszió szignifikáns, kiszámítjuk az ED30, ED50 és ED70 értékeket, a 95%-os megbízhatósági limiteket. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos analgetikumok, hasmenés, hányás és szédülés elleni szerek orális és parenterális adagolásra. Az adagolásra alkalmas gyógyszer formák gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaznak az adagolás módjától függően. Adagolhatok tabletta, pirula, por, szemcse formájában és tartalmazhatnak keményítőt, tejcukrot, agyagfajtákat, stb. Ugyanilyen segédanyagok^ kai, vagy hasonlókkal kapszulák formájában is adagolhatok. Előállíthatok orális szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir formájában is, melyek ízesítő vagy színező szereket tartalmazhatnak. Orális adagolásra a tabletta vagy kapszula 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazhat előnyösen. A szuszpenziót és oldatot általában használat előtt készítjük el, hogy a gyógyszer stabilitási problémákat, például oxidáció vagy szuszpenzió és oldat stabilitási problémákat, például kicsapódás elkerüljük a tárolás során. Ilyen célra általában száraz szilárd készítményeket használunk, melyek átalakíthatok injektálás céljára. Az orvos határozza meg a dózist, amely függ a beteg korától, súlyától és reakciójától és az adagolás útjától. Általában a kezdeti analgetikus dózis és a szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél naponta 0,01-500 mg egyszeri vagy osztott dózisokban. Sok esetben nem kell túlszárnyalni a napi 100 mg dózist. Az előnyös napi orális dózis 0,01- -300 mg, előnyösen 0,1-50 mg/kg. Az előnyös parenterális dózis 0,01-100 mg/nap, előnyösen 0,01-20 mg/nap. 1. példa A. 5- hidroxi -2,2-dimetil-7-(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on Egy literes háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és éterkondenzálóval ellátott lombikot száraz nitrogénnel öblítjük és hozzáadunk 8,5 g (36 mmól) 1,3 dihidroxi-5-(2,2-dimetil-heptil)-benzolt és 4,8 g (46 mmól) 3,3-dimetil-akrilsavat. Az elegyet, miközben 135 "C- ra melegítjük, intenzíven kevertetjük. A hőmérőt egy további kondenzálóval ellátott adagolótölcsérrel helyettesítjük és ezen a tölcséren keresztül gyorsan hozzáadunk 11,2 ml (107,4 mmól) bórtrifluorid-éterátot. Az elegyet 10 percig tovább melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 10 percig keverjük. Ehhez adunk 10 ml vizet, majd 40 ml 6 n nárium-hidroxidot és a kapott elegyet öt percig melegítjük 80 ‘C-on. A melegítést megszüntetjük és az elegyet 5 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk és lehűtjük 30 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten 200 ml etilétert adunk hozzá. További öt percig keverjük, majd a rétegeket elkülönítjük és a vizes fázist 2x50 ml éterrel extraháljuk. Az összeöntött éteres rétegeket egymást követően 2x50 ml vízzel, 1x100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, 3x50 ml 1 n nári-9 um-hidroxiddal, 1x100 ml telített sóoldattal és 1x100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az étert vákuumban bepároljuk és így 11,8 g visszamaradt olajat kapunk, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználható legyen. Másik módszerrel a nyers terméket szilikagóloszlopon kromatografáljuk, éterrel és hexánnal eluáljuk. A frakciókat szllikagélen vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon és hexán és éter 9:1 téfogatarányú elegyével eluáljuk (Rf = 0,41). A kívánt terméket (77,7%) 8,9 g mennyiségben kapjuk. NMR (CDCI3) ppm (delta): 0,80-0,81 (m, 3H), 1,0-1,7 (m,22H), 2,7 (s, 2H), 6,3-6,7 (m, 2H), 11,6 (s, 1, D2O hozzáadása hatására eltűnik). Infravörös (KBr), cm 1:3400 (OH), 2899 (CH), 1639(C=0); Tömegspektrum [m/e]: M+ 318 Analízis: C20H30O3 képlet alapján: számított: C 75,43: H 9,50 talált: C 75,40; H 9,54. B. dl-5-hidroxi-2,2-dimetil-7-(5-fenil-2-pentiloxi)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on 16,4 g (100 mml) 5-fenil-2-pentanol, 28 ml (200 mmól) trietil-amin, és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nirogén atmoszférában jeges vizes fürdőn hűtjük. 8,5 ml (110 mmól) metánszulfonilkloridot 20 ml vízmentes tetra-hidrofuránban hozzácsepegtetünk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet lényegében állandó maradjon. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd leszűrjük, hogy eltávolítsuk a trietil-amin-hidrokloridot. A szűrési kalácsot vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, majd az egyesített mosott részeket és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így olaj formájú terméket kapunk Az olajat 100 m! kloroformban feloldjuk, az oldatot 2x^00 ml vízzel mossuk, majd 1x20 ml telített sócldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után 21,7 g (82,2%) 5-fenil-2-pentanol-mezilátot kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. 2,08 g (10 mmól) 2,2-dimetil-5,7-dihidroxi-4- kromanon, 2,76 g (20 mmól) kálium-karbonát és 10 ml N,N-dimeti!-formamid és 2,64 g (11 mmól) 5-fenil 2-pentanol-mezilátot nitrogén atmoszférában 80-82 “C-ra melegítünk olaj fürdőn 1,75 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml jeges víz elegybe ötnjük. A vizes oldatot 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk és az öszeöntött extraktumokat egymás után 3x25 ml vízzel, majd 1 x25 ml telített sóoldattal mossuk. Az extraktumot a magnézium-szulfát felett szárítjuk és csontszén felett derítjük, majd bepárolva a terméket olaj formájában kapjuk, amely beoltás után kristályosodik tiszta termék formájában, mely 83-84 C-on olvad. Termelés kvantitatív. 2. példa 5-benziloxi-2,2-dimetil-7-(1,1-dimetiÍ-hep til)-3,4-dihidro-2H-benzopirán-4-on 10 194853 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
