194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194853 2 A találmány tárgya eljárás új a 4-/2-hidroxietil/-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H~ -benzopirán előállítására. Annak ellenére, hogy számos analgetikum van forgalomban, még mindig folyik a kutatás új és jobb analgetikumok érdekében, ez azt mutatja tehát, hogy még mindig hiány van szélesspektrumú fájdalomcsillapítókban, melyek minimális mellékhatást mutatnak. A legáltalánosabban használt aszpirin értéktelen komoly fájdalmak csillapításánál és ismeretes, hogy sok nem kívánatos mellékhatással jár. Más hatásos analgetikumok, pl. a d-propoxifén, a kodein és a morfin hozzászokás veszélyével járnak. Nyilvánvaló tehát, hogy szükséges hatásos és jobb ahaigetikumokkidolgozása. A 3 507 885; 3 636 058; 3 649 650; 3 856 821; 3 928 598; 3 944 673; 3 953 603 és 4 143 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 9-helyzetben alkil-, hidroxi vagy oxocsoporttal szubsztituált analgetikus hatású dibenzo[b,d]-piránokat írtak le. Különösen érdekes a d1-transz-1-hidroxi-3-/1 ,1-dimetil-heptil/-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10, 10a-hexahidro-9H-dibenzo-[b,d]-pirán-9-on antiemetikus szorongáscsökkentő szer analgetikus tulajdonságokkal, melynek neve nabilon. A 4 152 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3 -alkil-1 -hidroxi -tetrahidro és hexahidro-dibenzo-[b,d]-piránokat írtak le, melyek a 9-helyzetben aminovagy amidocsoportot tartalmaznak és amelyek hasznos analgetikumok, antidepresszánsok, szorongásgátlók és vérnyomáscsökkentő szerek. A 4 188 495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analgetikus hatású 1,9-dihidroxi-oktahidro-fenantréneket, 1- -hidroxi-oktahidro-fenantrén-9-onokat és származékaikat írták le. A 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasznos nalagetikumokat, nyugtátokat, vérnyomáscsökkentőket, diuretikumokat és glaukoma kezelésére alkalmas szereket írtak le. A 4 228 169 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyanezeket a vegyületeket, mint hasznos antiemetikumokat írták le. Berget és társai (J. Chem. Soc , 286 (1943/) azt vizsgálták, hogyha a 7,8,9,10-tetrahidro-3- -pentil-6,6,9-trimeti!-6H-dibenzo-[b,dj-prián- 1-ol 3-helyzetében a pentilcsoportot 4-8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítik, akkor ezek a vegyületek kevés vagy egyáltalán semmi hasis hatást nem mutatnak 10-20 mg/kg dózisnál Egy újabb találmányban Loov és társai (J. Med. Chem. 16,1200-1206 (1973/) összehasonlítást végeztek 7,8,9,10-tetrahidro-3-szubsztituált-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]-pirán-1- - ólokkal, melyekben a 3-szubsztituens -OCH/CH3/C5H11; -CH2CH/CH3/C5H11 vagy -CH/CH3/C5H11. Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület központi idegrendszerre ható hatás szempontjából 50%-kal kevésbé hatásos, mint az a megfelelő vegyület, amelyben az alkil oldallánc az aromás gyűrűhöz közvetlenül és nem pedig oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és ötször olyan hatásos, mint az a vegyület, amelyben az oxigén helyett metilcsoport van. Mechoulam és Edery a „Marijuana" ban melyet Mechoulam adott ki (Academic Press, New York, 1973.127. oldal) megfigyelték, hogy a tetrahidro-kannabinol molekulában a nagyobb szerkezeti változások az analgetikus hatás hirtelen csökkenését eredményezik. A 4 087 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1-hidroxi-3- alkil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzojb.dj pirán 9 onok antiemetikus és szédü sellenes hatását írják le. Sallan és társai, (N. E. J. Med. 293, (1975/) arról számoltak be, hogy a delta-9-tetrahidrokannabinol orális adagolásával a rák gyógytei'ápiát kapó pacienseknél antiemetikus tulajdonságokat értek el. A delta-9-tetrahidro-kannibinolról Shannon és társai azt írták (Life Sciences 23, 49-54, ,1978/), hogy apomorfinnal előidézett hányásnál kutyán nem mutatott hányásellenes hatast Bo ison és társai, (N England J of Med 223, 1480 ; 1978/) érzéstelenítés nélküli macskát használtak állatmodellként az entiemetikus hatás meghatározására, különösen a rák-hemoterápiás gyógyszerekkel előidézett hányás esetében. Azt találták, hogy ha nem érzéstelenített macskákat 1— hidroxi-3—/1 ’, 1 ’-dimetil-heptil/— -6,6-dimetil-6,6a-7,8,10,10a-hexahidro-9H-di benzo[b,d]-pirán-9/8H/~onnal, azaz nabilonnal előkezelték, ak kor k ifejezett védelem állt be há - nyással szemben az antineoplasztikus gyógyszerek beinjektálása után. Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzopiránok — ahol ZW jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, vagy fe nil-(3-7 szénatomos)-alkoxicsoport — hatásos nyugtatószerek, görcsellenes szerek, diuretikumok, hasmenésellenes szerek, köhögésgátlók és glaukoma kezelésére alkalmas szerek. Különösen hatásosak emlősökön és különösen embernél, mint analgetikumok, hasmenésellenes szerek és különösen az antineoplasztikus gyógyszerek által kiváltott hányás vagy szédülés gátlására és kezelésére szolgáló szerek. A találmány szerint előállított vegyületek nem narkotikusak és esetükben nem áll fenn a hozzászokás veszélye Az új vegyületeket az (I) általános képlettel lehet jellemezni. Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznosak, mint analgetikumok hasmenésellenes, hányásellenes, szédülésellenes szerek, emlősöknél, különösen embernél. Az (I/általános képletű vegyületeket például az 1. reakcióvázlattal és a 2. reakcióvázlattal jellemzett módszerekkel állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük azokat a módszereket, amelyekkel (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk. A (IVa) általános képletű kiindulási ketonokat a 4 143 139 szá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
