194853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-hidroxietil)-szubsztituált-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-benzopirán származékok és a vegyeleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. A (IVa) általános képletű kiindulási anyagokban Yi jelentése hidroxil védőcsoport, például benzil-vagy metilcsoport, ZW jelentése a fenti. A reakciósorozat első lépésében a (IVa) általános képletű vegyületet cink fém jelenlétében alfa -halogénószterrel vagy alfa-ha logónnitrillel reagáltatjuk az imsert Reformatsky-féle reakció szerint és a megfelelő (IV) általános képletű intermediereket kapjuk. Ezt a lépést végrehajthatjuk a Reformatsky-féle reakció egyik módozatával is, ha lítiumecetsavésztert vagy lítiumacetonitril reagenst használunk, melynek képlete UC/H2/Q2, ahol Q2 jelentése -COOR7 csoport. A Reformatsky-féle reakció egyik legújabb változata Rathke reakciója, melynek leírása az Organic Reactions, 22,423-^160 (1975) irodalmi helyen található Ha a fentiekben említett alfa-halogénésztereket vagy alfa-halogénnitrileket használjuk, akkor az előnyös reagensek a BrC/H2/Q2 általános képletű brómvegyületek, ahol Q2 jelentése -COOR7 és R7 jelentése a fenti A BrC/HWCfe általános képletű reagenst például legalább egy ekvimoláris mennyiségű cinkfémmel érintkeztetjük inert szerves oldószer jelenlétében és így a fémorganikus közbenső terméket a BrZnC/H2/Q2 általános képletű vegyületet kapjuk, melyet ezután a (IV) általános képletű ketonnal reagáltatunk, ekkor a kívánt (IV) általános képletű intermediert kapjuk, melyet hidrolizálunk, például ammóniumhidroxiddal vagy ecetsavval. Egy másik módszer szerint a cinket a BrC/H2/Q2 reagenst és a kiindulási (IV) általános képletű ketont egyidejűleg reagáltathatjuk Inert szerves oldószer jelenlétében, a (VI) általános képletű intermedier előállítására. A BrC/H2/Q2 általános képletű vegyület és a (IVa) általános képletű kiindulási anyag reakciójának előnyös hőmérséklete 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között van. Inert oldószerekre példaképpen megemlíthetők a benzol, toluol, etiléter, tetrahldrofurán, dimetoxi-metán, 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol, dimetiléter, trimetilborát és ezek elegyei. Előnyösek a benzol, tetrahidrofurán, dimetoximetán, 1,2- -dimetoxietán. A (VI) általános képletű kívánt intermediert ismert módon izolálhatjuk. A nyert intermediereket kívánt esetben ismert módon, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. Ha az LÍC/H2/Q2 általános képletű lítiumreagenseket alkalmazzuk a (VI) általános képletű intermedierek előállításánál, akkor ez bármilyen ismert módszerrel történhet, lásd például Fieser, „Reagents for Organic Chemistry” Wiley - Interscience, New York, 3. kötet, 1972. Egy további előnyös módszer szerint lítiumdialkilamidot ecetsavészter vagy CH3Q2 általános kópletű nitrilt használunk inert oldószerben. Különösen előnyös a lítium-dialkilamidok közül a lítium—diciklohexilamid. Ez utóbbi vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy ekvimoláris mennyiségű n-butil-lítiumot és diciklohexilamint rea-3 gáltatunk inert oldószerben. A két reagenst vízmentes körülmények között reagáltatjuk inert atmoszférában, például nitrogén atmoszférában -80 -/-70/“C-on inert oldószerben és a kapott szuszpenzióhoz ekvimoláris mennyiségű CH3Q2általános képletű reagenst adunk azonos hőmérsékleten. A kapott LÍC/H2/Q2 általános képletű lítiumreagénst azonnal reagáltatjuk a (IVa) általános képletű kiindulási ketonnal inert oldószerben -80 -/+7i)/°C-on. A reakciót rendszerint 1-10 óra alatt fejezzük bö, ezután a reakcióelegyet ekvimoláris mennyiségű gyenge sav, például ecetsav hozzáadásával fagyasztjuk és a kívánt termék lítiumsóját elbontjuk. A terméket ezután ismert módon izoláljuk és kívánt esetben a fent leírt módon tisztítjuk. Az inert oldószerek és előnyös oldószerek azonosak a halogénészter vagy halogénnitril reagensek alkalmazásánál említett oldószerekkel. A (VI) általános képletű 4-hidroxi-4-/H2/-szubsztituált terméket ezután hidrogenolízisnek vetjük alá és eltávolítjuk az Yi védőcsoportokat és így (IX) vagy (III) általános képletű vegyületeket vagy a kettő elegyét kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületek, ahol Ó2 jelentése COOR7, hidrogenolízisét rendszerint hidrogén segítségével nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük. Nemesfémként alkalmazhatók a nikkel palládium, platina és rádium. A katalizátort rendszerint katalitikus mennyiségben, például 0,01-10 tömeg%, előnyösen 0,1-2,5 tömeg% mennyiségben használjuk a (VI) általános képletű vegyületre számítva. Gyakran előnyös, ha a katalizátort inert hordozóra szuszpendáljuk, különösen előnyös katalizátor az inert hordozóra, például szénre szuszpendált palládium. Ezt az átalakítást könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatát hidrogén atmoszférában egy fent említett nemesfém katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. Oldószerként megfelelnek azok az oldószerek, melyek a (VI) általános kép-j, letű kiindulási anyagot oldják és önmaguk nemjj hidrogéneződnek vagy hidrogenolizálódnak. Ilyen oldószerekre példa a rövidszénláncúalkanolok, például metanol, etanol, izopropanoí, éterek, például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dimetoxietán; rövidszénláncú észterek, például etil-acetát és butíl-acetát; tercier amidok, például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetilacetamid és N-metil-pirrolidon és azok elegye. A reakcióközegbe a hidrogéngázt rendszerint úgy vezetjük be, hogy a reakciót egy zárt edényben hajtjuk végre, amely tartalmazza a (VI) általános képletű vegyületet, az oldószert, katalizátort és hidrogént. A reakcióedény belsejében a nyomás 10- I0-3 Pa. Előnyös nyomástartomány, ha az atmoszféra reakcióedónyen belül tiszta hidrogén, 20-50 Pa. A hidrogenolízist általában 0-60 “C, előnyösen 25-50 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük. Ha az előnyös hőmérsékleti és nyomásőrtékeket használjuk, akkor a hidrogenolízis általában néhány órát tart, például 2-24 óra hosszat. A terméket ezután ismert módon izoláljuk, például a katalizátort szűréssel eltávolít4 194853 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
