194850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklinek előállítására
nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2- -höz és a PGAg-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljaira sterii, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott készítmények alkalmasak. Az (I) általános kópletű vegyületeket és a - szokásos segédanyagokat,illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A találmány szerinti vegyületeket a galenusi gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt, ismert segédanyagokkal kombinálva, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként hasznosíthatjuk. A (VI) általános képletü prosztaciklin-köztitermékekben R3 jelentése az előbbiekben már megadott, míg R/ es Rß hidroxilcsoportok vé dőcsoportonkénl megadott valamilyen védő csoportot, egy tri-( 1 -4 szénatomos)-alkil-szilil - -csoportot vagy benzilcsoportot jelent. A (VI) általános képletü vegyületek — ahol R3, R7 és R8 jelentése a fentiekben megadott— előállítására Irányuló eljárást az jellemzi, hogy valamely (VII) általános képletü vegyületet, ahol R3, R7 és Rö a fentiekben megadott jelentésű, felemelt hőmérsékleten egy gyenge Lewis-savval reagáltatunk. A prosztaciklinről köztudott, hogy farmakológiái aktivitását néhány percen belül elveszti, a megfelelő 6-oxoprosztaglandinná történő átalakulás következtében (S. Moncada és J.R. Vane, Biochemical Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes; szerkesztők: N. Kharasch és J.Fried, kiadó:Academic Prewss, New York,1977, 155. oldal). A (VII) általános képietü dienolok is viszonylag instabil vegyületek és már levegő vagy nyomokban levő víz hatására megbomlanak. Gyenge Lewis-savak, mint például magnézium-szulfát, bórsav, ammónium-szulfát, ammónium-klorid, szilikagél, alumínium-oxid, alumínium-(trisz)izopropilát jelenlétében végzett melegítés hatására, vagy gyenge szerves savak hatására ezeket a (VII) általános képletü dienolokat meglepő módon a (Vl)általános képletnek megfelelő stabil furán prosztaciklinekké alakíthatjuk át. Az aromatizálást valamilyen inert szerves aprotikus oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, diglimben, éterben, hexametif-diszilazánban vagy trimetil-szilil-dietif-aminban valósít juk meg és 30-200 “C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50-130 °C között dolgozunk. A felhasznált oldószernek vízmentesnek kell lennie. 1. példa (1S,5R,6S,7R)-6 (tere Butil-dimetil szililoxi-metil)-7-(benzol-oxi) 2-oxa-biciklo [ 3 3.0) oktan 3 on 7 11,052 g(1S,5R,6S,7R)-6-hidroxi-metil)-7- -(benzoil-oxi)-2-oxa-biclklo[3.3.0]oktán-3 on (DE-OS 26 10 718) 54,0 ml abszolút dimetil-for mamiddal készített oldatához hozzáadunk 3,03 g imidazolt és 6,63 g terc-butil-dimetil-szilil- kloridot, majd az elegyet 3 óra hosszat szó bahőrhérséklétén keverjük. Ezután az oldatot 500 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk és a maradékot metilén-diklortdban oldjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket hexánból átkristályosítjuk. Ilyen módon 15,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olva dáspontja 75,8 °C. 2. példa ( 1 S,5R,6S,7R)-6-(terc-Butil~dimetil-szilil - -oxi-metil)-7-hidroxt-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktán-3-on. Az 1. példa szerint előállított szilil -éterből 11,716 g-ot feloldunk 122 ml abszolút metanolban, az oldatba beadagolunk 1,845 g vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakció elegyet 3 órán keresztül argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot jegfurdővel lehűtjük és óvatosan 1,86 ml tömény só savat csepegtetünk hozzá. Ezután a metanol fe leslegét szobahőmérsékleten vákuumban, a le hetséges legnagyobb mértékben eltávolítjuk, majd a maradékhoz 300 ml metilén-dikloridot adunk,és a kapott oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kris táiyosodás elősegítése céljából az olajos mara dákot hexánnal dörzsöljük. Ilyen módon 6,562 g cím szerinti kristályos vegyületet kapunk, mely nek olvadáspontja 60,7 “C. Az anyalúgokat 100 g szilikagélen, előbb metilén-dikloriddal, majd fokozatosan 25% ig növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton — metilén diklorid eleggyel kromatog rafáljuk, majd a kapott anyagot hexánból kris tátyosítjuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyület bői további 1,089 g-ot kapunk, ennek olvadáspontja 62,3 °C. 3. példa ( 1 S,5R,6S,7R)-6—(tere— Butil—dimetil—szili I— oxi-metil)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 2-oxa~biciklo[3.3.0] oktán-3-on A 2. példa szerint előállított dióiból 9,608 g-ot feloldunk 134 ml abszolút metilén diklorid ban és az oldathoz 4,08 ml 2,3-dihidro 4H-pirént és 56,3 mg p-toluolszulfonsavat adunk 20 perc múlva a reakciót 0,06 ml trietil-amin hozzáadásával megszakítjuk, a metilén diklorid feleslegét szobahőmérsékleten végzett váku um desztillálóval eltávolítjuk és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 0%-tól 25%-ig fokozatosan növekedő mennyi ségben etil-acetátot tartalmazó etil acetát he xán eleggyel végezzük. Ilyen módon olajos anyag alakjában 13,391 g cím szerinti vegyule tét állítunk elő. IR: 2940, 1760, 1450, 1340, 1245. 1160 1110,1060, 1030, 970, 835, 775 cm 1 8 194850 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
