194850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklinek előállítására
194850 terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 C on va lósítjuk meg Az R3 helyén hidrogénatom helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületeket az R4- N=C=0 általános képletű izocianátokkal — ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott — adott esetben valamilyen tercier amin jelenlé tében reagáltatjuk egymással; ilyen amin példá ul a trietil amin vagy a piridin. Ezt a reakciót ol dószer használata nélkül is megvalósíthatjuk, de valamilyen inert oldószerben, előnyösen ace tonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, di metil-acetamidban. metilén-dikloridban, dietil-éterben, benzolban, to/uolban vagy dímetil -szulfoxidban is dolgozhatunk A reakcióhő mérséklet lehet a szobahőmérsékletnél ala csonyabb vagy magasabb, így az 80 C tói 1100 C-ig terjedhet, de a reakciót előnyösen 0 ”C és 30 "C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg A kiindulási anyagokat (II) általános képletű az 1—14 példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani. A megfelelő kénvegyületeket a 4. és 6 példa analógiájára állíthatjuk elő, és ezekét ugyancsak analóg reakcióval alakíthatjuk át az 5. páldának megfelelő vegyületekkó, illetve a 7. példának megfelelő kénvegyületekké. A (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése az előbbiekben már megadott és THP tetrahidropiranilcsoportot képvisel, szakemberek előtt ismert módon, a 4-hidroximetil csoport oxidálásaval alakítjuk at az jVí általános képletű aldehidekké, ebben a k.ep letben Rí és THP a korábbiakban megadotl je lentésű Oxidálószerként, illetve oxidációs módszerként például a következőket használhatjuk: Collins reagens(Tetrahedron Letters 1968 3368), Jones-reagens (J Chem Soc 1953 2555), piridinium klorokramát (Tetrahedron Letters, /9/5, 2647), piridinium díkromát ( tetrahedron Letters, / 979, 399), illetőleg a Moffat- Pfitzner módszer Az oxidációt Collins-reá genssel 20 C tói < 30 "C ig terjedő, előnyösön 0 5 C közötti, Jones reagenssel -40“ C tót >30 C ig terjedő, előnyösen-30 “C 0 C közöl ti, míg piridinium klorokromáttal vagy piridini um dikromáttal 20 "C tói » 40 'C ig terjedő előnyösen 20 C 30 "C közötti hőmérsékleten, és az oxidálószerrel szemben inert oldószerben valósítjuk meg. Az alkalmazott reaganstő! függően oldószerként, metilén -dikloridot, kloroformot, etilén dikloridot, dímetil formamidot, pin dint és ezekhez hasonlókat használhatunk Az (I) általános képletű vegyületek előállításához célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, melyekben a hidroxilcsoport(ok) előnyösen valamilyen könnyen lehasítható éter vagy acilcsoporttal átmenetileg védve van(nak). A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletű új prosztaciklin-származékok ennél fogva erto kés gyógyszerhatóanyagok A szóbanforgo ve 4 5 gyületek azonos hatásspektrum mellett na gyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt le nyegesen hosszabb ideig tartó hatással rendel keznek, mint a megfelelő prosztaglandinok A PGl2-höz viszonyítva ezek a vegyületek na gyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztag landinok nagyobb szövet specifitását sima iz mokkái rendelkező szerveken, így például ten geri malacok csípőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E , A vagy F 'tpusu proszta glandinok alkalmazása esetén Az új prosztaglandin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztémik us vérnyomás csők kentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáram lása csökkenne Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés(apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér eredetű szívbetegségek, koronába trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgő görcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, valamint védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejtekot és a hasnyálmirigy sejtjeit. A szóbanforgo vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális'vérnyomást A ve sékben fokozzák a ver átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánskónt dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vórplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méh összehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikozisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják slb. Az új prosztaglandin- analógok még antiproliferativ tulajdonságok kai is rendelkeznek A jelen találmány szerinti új posztaciklineket még például ß blokkolók kai vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni A szobantoigo vegyületeket embereknél 1-1500 jxg/kg/nap dózisban alkalmazzuk A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hor dozó anyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01 - 100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébrenlevő hipertóniás patkányoknak 5,20 és 100 jxg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2 mtmellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGAp szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
