194850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklinek előállítására
194850 4 Rí az előbbiekben már megadott jelentésű és a hidroxilcsoport tetrahidropiranil csoporttal védett, egy (III) általános képletü toszfonát alkálifém sójával — ebben a képletben D, E és R2 jelentése az előbbiekben megadott, R6 valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z az alkálifémek közül a lítiumot, a nátriumot vagy a káliumot képviseli — reagáltatunk majd a reakciótermékét redukáljuk, és a hidroxilcsoportok védöcsoportjait lehasítjuk, és kivant esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet 15-epimerekre elválasztunk, vagy az 1-észtereket - elszappanosítjuk, vagy az 1-savakat egy R4-N=C-0 általános képletü ízocianáttal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése az előbbiekben már megadott. A (II) általános képletü és a (III) általános képletű vegyületeket -50 °C-tól r50 "C-ig terjedő hőmérséklettartományban előnyösen 30 0 és +20 JC közötti hőmérsékleten — reagáltatjuk és valamilyen szerves oldószerben, előnyösen dimetoxi-etánban, valamilyen inert gáz, mint például nitrogén- vagy argonatmoszféra alatt keverés közben dolgozunk. A reakció idő 0,5- -10 óra. A prosztaciklin-észterek elszappanosítását a szakemberek számára ismert módszerekkel végezzük;és ennek során például bázisos katalizátorokat alkalmazunk. Az R3 helyettesítőként valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot tar taimazó észtercsoportot is a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel viszünk be. Például úgy járunk el, hogy a karboxivegyületet önmagában véve ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezés céljából a diazo-szénhidrogént például egy inert oldószerben, így előnyösen dietil-éterben oldjuk, és az oldatot a karboxívegyületnek ugyanezen oldószerrel, vagy más inert oldószerrel, mint például metilén-dikloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakció 1 -30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk, és a kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A reakcióhoz szükséges diazo-al kánok részben ismertek, részben ismert módszerekkel előállíthatok [lásd Org Reactions Bd 8 389 394 oldal (1954)] Az (I) általános képletü prosztaciklin származékokat, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő PG-savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk, úgy szilárd alakban lévő szervetlen sót kapunk. Aminsó előállítása céljából — amit egyébként a szokásos módszerekkel végzünk — az (I) általános képletü prosztaciklineket valamilyen alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, acetonitrilben. dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, majd az oldathoz leg alább sztöchiometrikus mennyiségű amint 3 adunk. Ekkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy a sót az oldószer elpárologtatása révén, a szokásos módon izoláljuk. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális át alakítását a szakemberek előtt jól ismert mód szerekkel végezzük. Az éter jellegű vódőcsoport bevezetése céljából a vegyületet például dihidropiránnal reagáltatjuk, a reakciót metiléndikloridban, benzolban vagy kloroformban végezzük és valamilyen savas katalizátort, így péidául foszforil-trikloridot (POCI3), p-toluol szulfonsavat vagy egy vízmentes ásványi savat használunk. A dihidropiránt az elméletileg szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk, a kétszeres- tízszeres felesleg használata előnyös, A reakció rendes körülmények között 0 “C-30 °C között hőmérsékleten 15-30 perc alatt végbemegy A védőcsoportok közül az acilcsoportot úgy visszük be, hogy a vegyületet önmagában ve ve ismert módon egy karbonsavszármazókkal, így például egy savkloriddal vagy egy savanhióriddel vagy ezekhez hasonlókkal reagáltat juk, valamilyen tercier aminbázis, mint például piridin, dimetil-amino-piridin stb. jelenlétében-A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadítását — ami az (I) általános kép letü vegyületekhez vezet — ismert módon vé gezzük. így például az éter jellegű védöcsopor tok lehasítását vizes oldatban, valamilyen szer vés savval, mint például ecetsavval, propion savvaístb., vagy pedig ugyancsak vizes oldat ban egy szervetlen savval, mint például sósav val végezzük. Az oldhatóság növelése érdeké ben a reakcióelegyhez célszerűen még egy víz zel elegyedő, inert szervesotdószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer példá ul egy alkohol, így metanol vagy etanol, továb bá valamilyen éter, így dimetoxi etán, dioxan vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán al kalmazása előnyös Az éterhasítást előnyösen 20 C és 80 'C közötti hőmésékleten valósítjuk meg. A szililéter-védöcsoportok lehasítasát pél dáu tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy káli um-fluoriddal végezzük, valamilyen „korona éter ’ jelenlétében. Oldószerként például a tetra hidrofurán, dietil—éter, dioxán, metilén diklorid stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 C és 80 “O között hőmérsékleten valósítjuk meg Az acilcsoportok elszappanosításat például egy alkálifém vagy egy alkáliföldfém karbo náttal vagy — hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában Al kohóiként az alifás alkoholok, így például a me tanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de elő nyösen metanolt használunk Az alkálifém kar bonátok és - hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a kálium vegyületek alkalmazása különösen elő nyös Az alkáliföldfém-karbonátok és hidroxi dók közül példának okáért a kalcium karbonát, a kaicium-hidroxid és a bárium-karbonát hasz nálata előnyös^ A reakciót -10 C tói 70 C ig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
