194847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(acetil-amino-fenil)-2-amino-propanon-származékok és sóik, valamimt hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
194847 egymás után 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, l mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg és 10 mg/kg dózisban CRL 41 220-at adunk. Mérjük a vérnyomást, a szívverést, a vér átáramlását a femorális (comb) artérián, és a vertebrális (gerinc) artérián, a rektális és/vagy bőrhőmérsékletet, és megfigyeljük a bőr, valamint a ductus cysticus lekötés után az epevezeték katéterezésével nyert epe elszíneződését. Vizsgálataink szerint a CRL 41 220 intraduodenális adagolás esetén — 0,5 mg/kg-nál nagyobb dózisban növeli a vertebrális vérátáramlást, 1 mg/kg dózisban a femorális vérátáramlást és 2,5 mg/ /kg dózisban a szívverést, — 10 mg/kg dózisban vérnyomáscsökkentő hatása van, — négy kutyában légzés-stimulálást fejt ki, és — növeli a rektális és bőrhőmérsékletet. Az izoprenalin hatását — melyet az öszszesen 19,1 mg/kg CRL 41 220 intraduodenális adagolása után adunk az állatoknak — a CRL 41 220 a szívverést tekintve nem módosítja, a diasztolés vérnyomást kis mértékben befolyásolja: 10 pg/kg izoprenalin és diasztolés vérnyomást 112 mmHg-ről (kb. I,49xl04 Pa) 47 mmHg-re (kb. 6,26xl03 Pa) változtatja, a kontroll állatbanmért 158mmHg (kb. 2,1 x 104 Pa) helyett, míg a szívverés 221 ütés/perc-ről 275 ütés/perc-re változik, míg a kontroll állatban 175 ütés/perc-ről 280 ütés/perc-re változik (a vizsgálat céljára alkalmazott kutyákat használtuk kontroll állatként is). A noradrenalinnal kiváltott vérnyomásnövekedés mértéke csökken: 2 pg/kg noradrenalin hatására a szisztolés vérnyomás 202 mmHg-ről (kb. 2,69xl04 Pa) 272 mmHg-re (kb. 3,62x104 Pa) változik a CRL 41 220 intraduodenális adagolása után, míg a kontroll állatokban 199 mmHg-ről (kb. 2,65x x 104 Pa) 323 mmHg-re (kb. 4,3xl04 Pa) nő. összegezve, a CRL 41 220 vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, a vérnyomáscsökkentő hatás a diasztolés vérnyomás csök-13 kerítésének eredménye. Mivel a vizsgálat végén 1 mg/kg propanolol injekció a CRL 41 220 összes hatását megszünteti, arra következtetünk, hogy a fenti vegyüiet a ß-adrenerg 5 receptorok stimulálása révén hat a kardiovaszkuláris rendszerre. IV. Immunológiai tulajdonságok A CRL 41 220 immunrendszert stimuláló hatását A.J. Cunningham és munkatársai 10 lízis-területet képező sejtek vizsgálati módszere szerint [„Further improvements in the plaque technique for detecting single antibody forming cells“ Immunology 14, 599—601 (1968)), továbbá T.E. Miller és munkatársai 15 a birka vörösvérsejtek elleni késleltetett hiperszenzitivitás intenzitásának mérési módszere szerint [„Immunopotentiation with BCG II modulation of the response to sheep blood cells“, Journal of the National Cancer Insti- 20 tute 51(5), 1669—1676 (1973)] mutattuk ki. V. Kiegészítő vizsgálatok A CRL 41 220 hatásosnak bizonyult egerekben a Lewis-féle carcinoma vizsgálatban, melyet az alábbiak szerint végzünk: 25 a) állat: vérrokon nőstény egér (CS7BL6), b) fertőző sejt: 105 sejt, melyet az állat hátába szubkután módon injektálunk, c) a tumor növekedésének megállapítására a tumor nagyságát hetente kétszer mér-30 J'ükd) a tüdő-áttétel kiértékelését a halott állat tüdejének Bouin-fixálóban való fixálása után végezzük. A vizsgálatot a fentiek szerint elvégez- 35 ve azt tapasztaltuk, hogy a CRL 41 220 önmagában alkalmazva inaktív, míg a ciklofoszfamid (ismert rákellenes szer) 100 mg/kg dózisban csökkenti a tüdő-áttételek számát, és a kezelt állatok túlélési idejének növe- 40 lése nélkül kis mértékben lassítja a tumor növekedését, 150 mg/kg dózisban kifejezetten gátolja a fertőző sejtek által indukált folyamatot (6 állat közül 2 túléli a fertőzést). A fentiek szerint eljárva, de a CRL 41 220- at 150 mg/kg ciklofoszfamiddal együtt adva 45 a H. táblázatban feltüntetett eredményeket kapjuk. 14 II. táblázat Ciklofoszfamid (mg/kg) CRL 41 220 Megfigyelés eredmenye (mg/kg) 150 100 toxicités nagyobb, mintha a ciklofoszfamidot önmagában alkalmazzuk 150 5 lényegében csak csekély különbség ahhoz viszonyítva, mikor a ciklofoszfamidot önmagában alkalmazzuk 150 2 kétségtelen védohatás Lewiskarcinomával szemben, az összes kezelt állat életben van a kísérlet után több héttel is 9
