194846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
3 ízben 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 35 ml 6n sósavban felvesszük és 1 óra hosszat forraljuk. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, a vizes oldatot 7 pH-értékre állítjuk és etil—acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 11 pH-értékre lúgosítjuk és ismét 3 ízben 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek proton-magmágneses rezonancia-spektruma deutero-kloroformban a következő jellemzőket szolgáltatja: H3 8 : 8,5 ppm, 1-14,5,6,7 8 : 7,5-8 ppm, He 8 : 8,1 ppm, NH2 x NH2 ^He Ha “>-H 8 : 3 ppm, —-----—• NH 8 : 2,5 ppm, <He —*^.Ha Farmakológia! tulajdonságok Antiaritmiás hatás Az (I) általános képletű vegyületek antiaritmiás hatását patkányokon az akonitin módszerrel mutattuk ki. A módszer azon alapszik, hogy patkányokon akonitin lassú átáramoltatásával kiváltott ventrikulárls aritmla a kezelés hatására milyen idő elteltével jelentkezik. Egy antiaritmiás tulajdonságú anyag késlelteti az aritmia fellépését, és ez a késleltetés arányos az anyag hatékonyságával. 5-5 patkányból álló csoportokat használtunk. Az állatokat egyedenként elaltattuk (10%-os uretán, 1 g/kg l.p ), hogy hímvesszőjükbe katétert vezessünk. Az elektrokardiogramot jegyeztük fel. A T=0 időpontban a vizsgálandó anyagot vizes oldat formájában befecskendeztük 30 perc alatt 2,5 ml/kg adagban. A T=60. másodpercben, azaz az injekció beadása után 30 másodperccel akonitint áramoltattunk keresztül 20 ^g/perc sebességgel a szuppraventrikulárls extraszlsztole jelentkezéséig. Az akonitin adagolás Idejét mértük. Az eredményeket EDso-kónt fejezzük ki, azaz abban az adagban, amely a kontroll állatokhoz képest az akonitin adagolás idejét 50% - -kal növeli (mg/kg). A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Vegyület ED50 mg/kg I.v. 1. példa 4 2. példa 3,8 3. példa 2,1 5. példa 1,42 6. példa 2,7 7. példa 2,5 8. példa 1 9. példa <0,3 kinidin (ismert) 7,5 Az (I) általános képletű vegyületeknek érté kés antiaritmiás tulajdonságaik vannak és hatásosabbak, mint a kinidin. Toxikológiai tulajdonságok Az (I) általános képletű vegyületek akkut toxicitását CDi hím egereken (Charles River) határoztuk meg intravénás úton. A három napos megfigyelési idő után J.J. Reed és H. Muench (Amer.J.Hyg., 27, 493, 1938) módszerével számított LD50 érték 15 mg/kg l.v. adag felett volt. Gyógyászati alkalmazás A találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az emberi gyógyászatban ritmuszavarok kezelésére ós/vagy megelőzésére használhatók. A készítmények a gyógyszerkószítésben alkalmazott bármely formában lehetnek, így tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok, iható- vagy injekciós oldatok alakjában. Az adagolás a kívánt hatástól és a beadás módjától függ. Például perorális alkalmazás esetén a napi adag 50-800 mg lehet, 10-100 mg -os részadagokra elosztva. A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények összetételét Ismertetik. A) példa Injekciós oldat Szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot készítünk a következő 8 alkotórészekből:- 8. példa szerinti vegyület 10 mg-n sósav 0,0375 ml- aszkorbinsav 1 mg- mannlt 245 mg- vízzel kiegészítve 5 ml-re B) példa Tabletták Szokásos módon 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a következő alkotórészekből:-8. példa szerinti vegyület 25 mg- tejcukor 52 mg- cellulóz 20 mg- polividon töltőanyag 5 mg- karboxi-metil-amidon-nátriumsó 11 mg- talkum 5 mg- magnézium-sztearát 1 mg - kolloid kovasavgél 1 mg - hidroxi propil metil-cellulózzal, glicerinnel és titán-dioxiddal kiegészítve 123 mg - ra C) példa Gélesített pirulák Szokásos módon 50 mg hatóanyagot tartalmazó gélesített pirulákat készítünk a következő alkotórészekből:- 8. példa szerinti vegyület 50 mg-tejcukor 104 mg- cellulóz 40 mg- polividon töltőanyag 10 mg- karboxi-metil amidon nátriumsó 22 mg-talkum 10 mg- magnézium-szteratát 2 mg - kolloid kovasavgél 2 mg 94846 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
