194842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-2-onok-előállítására
194842 (III) általános képletű vegyületet kaphatunk valamely megfelelő merkaptovegyületnek megfelelő a.w-diszubsztituált alkánnal való reakciójával és adott esetben az ezt követő oxidációval. (IV) , (VII) vagy (XII) általános képletü vegyületet kaphatunk pl. egy (II) általános képletű hidroxi-vegyületnek valamely megfelelő vegyülettel adott reakciójával. Az így kapott vegyületet végül oxidációval egy (IX) vagy (XII) általános képletü vegyületté alakíthatjuk át. Kiindulási vegyületként alkalmazott (VIII) általános képletű vegyületet kaphatunk például valamely megfelelő 0-(R7-karbonil)- vagy O- (Rrszulfonil) -acethidroximsav-észternek kénsavval adott reakciójával és valamely bázis hozzáadása után az ezt követő extrakcióval. (X) általános képletű vegyületet kaphatunk például valamely megfelelő hidroxivagy merkaptovegyületnek valamely bázis jelenlétében a megfelelő halogeniddel adott reakciójával. Kiindulási vegyületként alkalmazott (XI) általános képletű vegyületet kaphatunk valamely megfelelő amidnak, adott esetben bázis jelenlétében valamely megfelelő hipohalogenittel adott reakciójával. Kiindulási vegyületként alkalmazott (XIII) általános képletü vegyületet kaphatunk valamely megfelelő antraniisav-észternek a megfelelő Grignard-vegyülettel adott reakciójával. Továbbá az így kapott (II) általános képletű kiindulási vegyületet végül klórozással vagy brómozással, például klór, szulfuril-klorid vagy bróm segítségével a megfelelő halogénvegyületté, illetve salétromsavval a megfelelő nitrovegyületté alakíthatjuk át. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A kénatomot vagy R-N= = S- általános képletű csoportot jelent, értékes köztitermékként szolgálnak olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A szulfinil-, szulfonilcsoportot vagy R-N=f>(0)- általános képletű csoportot jelent. Továbbá az új (I) általános képletű vegyületeknek, mint ezt már az előzőekben említettük, értékes farmakológiai tulajdonságaik, különösen thrombus elleni hatásuk van. Ezek a vegyületek fokozzák az aggregation fékező prosztaglandinok szintézisét az érfalban. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá fékező hatást fejtenek ki a tumormetastastis-okra (tumor-áttételekre). Ezek a hatások a találmány szerint előállított vegyületeknek a következő tulajdonságain alapulnak: 1. Ezek a vegyületek a vérlemezke-foszfordiészteráz gátlói, amelyek mint tumormetastasis-gátlók ismertek [H Gastpar, Thrombosis Research 5, 277—289 (1974) és K. V. Honn, Science 212, 1270—1272 (1981)]. 9 2. Ezek a vegyületek már nagyon kis dózisban gátolják a primer vérzéscsillapodást. Megakadályozzák a vérlemezkéknek a sérült érre való rátapadását és tiszta vérlemezkerög képződését, ami által erősen megnövelik a vérzési időt. Ez a jelenség az (I) általános képletű vegyületeknél egyedül a vérlemezke-funkció beszűkülésével már nem magyarázható, hanem a véredények endothel sejtjeiben a vérlemezkékre ható prosztaglandinoknak fokozott felszabadulásával. Megerősíti ezt az, hogy a vérzési idő meghosszabbodása megszűnik, ha az endothel sejtek prosztaciklin-szintézisét — előzőleg kiadott ciklooxigenáz-gátlókkal — megszakítjuk. Ezek a vegyületek tehát két hatástani elvnek mindezideig ismeretlen, optimális kombinációját jelentik, nevezetesen a vérlemezkékre aktív, c.AmP fokozó prosztaglandin fokozott szintézisét az érfalon keresztül és a megnövekedett c.AmP lebomlásának gátlását a v'érlemezkékben, a PDE gátlásával. A prosztaglandin-(I2) aktivitásának, illetve szintézisének növekedése az érfalban Honn szerint [K. V. Honn, Science 212, 1270— 1272 (1981)] oka a tumormetastasis gátlásának is. Biológiai tulajdonságaikra például a következő vegyületeket vizsgálták az alábbi módon: A = 6- [4- (4-Klór-fenil-szuIfinil) -butoxi] -4 4- -dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, B = 6- [4- (4-Hidroxi-fenil-szulíon-imidoil ) - -butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,1 -benzoxazin-2-on, C = 6-[4- (4-Metoxi-fenil-szulfon-imidoil ) - -butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, D = 6- [4- (4-Metil-fenil-szulfinil) -butoxi] -4,4- -dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, E = 6- [4- (4-Ciklohexil-fenil-szül fin il ) - butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l-benzoxazin-2-on, F = 6- [4- (3,4-Diklór-fenil-szulfonimidoil ) - butoxi] -4,4-dimetii-4H-3,1 -benzoxazin-2-on, G = 6- [4 - (3-Metoxi-fenil-szulfonimidoil ) - -butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l - benzoxazin-2-on, H = 6- [4- ( 4-Fluor-szül fon imidoil ) - butoxi] - -4,4-dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, I = 6- [4- (4-Bróm-fenil-szulfonimidoil ) -butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, K = 6- (4-Feniiszulf inil -butoxi) -4H-3,1 -benzoxazin-2-on, L, = 6- [4- (4-Bróm-fenil-szulfinil ) - butoxi] - -4,4-dimetil-4H-3,1 -benzoxazin-2-on, M = 6- [4- (4-Bróm-3-métil-fenil-szulfonimidoil)-butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,1 -benzoxazin-2-on, N = 6- [4-(4-Metil-fenil-szulfonimidoil )-butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, O = 6- [4- (3,4-Dimetoxi-szulfonimidoil ) - butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,l -benzoxazin-2-on, P = 6- [4- (4-Amino-3,5-dibróm-fenil-szulfinil ) -butoxi] -4,4-dimetil-4H-3,1 -benzoxazin-2-on, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
