194840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az (E)-1-ciklohexil- 4,4-dimetil- 3-hidroxi-2-(1,2,4-triazol-1-il)-pent-1-én (+)-antipódjának előállítására
194840 2 A találmány tárgya eljárás az ismert (E)-1- -ciklohexll—4,4-dimetil—3—hldroxi-2-(1,2,4—trlazol-1-il)-pent-1-én (+)-antipódjának* előállítására. *) (+)-Antipódon olyan enantlomert értünk, amely a nátrium-D-vonal lineárisan polarizált fényének rezgési síkját jobbra fordítja el. Ismert, hogy az (E)-1-ciklohexii-4,4-dimetíl-3—hidroxl—2—(1,2,4—trlazol—1 —II)—pent-1 —én <+)—antipódját úgy állítják elő, hogy a megfelelő racém vegyületet egy optikailag aktív savkloriddal átalakítják, a keletkező észter-diasztereomer-elegyet kromatográfiásan elválasztják és az észtert, amely a (+)—antipódot tartalmazza, elszappanosítják (3 302 120 sz. NSZK-beli közzétételi irat). Az eljárás hátránya, hogy a kívánt antipódnak csak csekély mennyiségű előállítására alkalmas az eljárás. Ismert továbbá, hogy ketonokat redukálószerrel különböző klrálls segódreagensek jelenlétében optikailag aktív karbinolokká redukálhatunk. [Chem. Pharm. Bull. 31, 837 (1983) és 0 054 431 sz. európai közzétételi irat). Azonban ez az eljárás általánosan nem alkalmazható. így azok a ketonok, amelyek aromás csoportokat nem tartalmaznak, csak olyan karbinolokká alakíthatók, amelyek gyakorlati célra nem megfelelő optikai tisztasággal rendelkeznek. Felismertük, hogy az (I) általános képletű (E)-1 -ciklohexil-4,4—dimetil-3—hidroxi -2-(1,2,4 —trlazol-1 -if)—pent— 1 —ón (+)—antipódját 100 %-os optikai tisztasággal állíthatjuk elő, ha a (II) általános képletű 1-ciklohexil-4,4-dimetil-2- -( 1,2,4—triazol-1—il)—pent-1 -én~3-on (E)-izomerjót lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, inert szerves hígítószerben, N-metil-efedrin (+)-antipódjának és N-etil-anilínnak a jelenlétében, -80 - +50 °C hőmérsékleten. Rendkívül meglepő, hogy az (I) általános képletű (E)-1 -ciklohexil-4,4-dimetil-3-hidroxi-2-( 1,2,4-triazol—1 -il)—pent—1 -én pozitív antipódját a találmány szerinti eljárással nagy kitermeléssel és kitűnő tisztasággal állíthatjuk elő, ugyanis a technika ismert állása szerint nem vártuk volna, hogy az átalakítás szelektíven a kívánt termékhez vezet. A találmány szerinti eljárás több előnnyel jár. így a reakciókomponensek nagyobb mennyiségben, technikai méretekben Is problémamentesen kezelhetők, a találmány szerinti eljárás elvégzéséhez csekély készülékigény szükséges és a reakció lezajlása után keletkező reakcióelegy feldolgozása sem okoz nehézséget. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű (E)-l-ciklohexil—4,4—dlmetil—3-hldroxi—2—( 1,2,4—triazol—1 —II)— -pent-1-ón (+)-antipódot nagyobb kitermeléssel és jobb optikai tisztasággal állítjuk elő, mint ahogy az ismert módszerrel, a klasszikus racemáthasítással végezhetnénk. A találmány szerinti eljárással előállítható (E)-1 -ciklohexil-4,4-dimetll-3-hidroxi-2-( 1,2,4 -triazol-1 -il)-pent-1 -én (+)-antlpódját az (I) általános képlet egyértelműen meghatározza. Az (I) általános képletben az aszimmetrikusan helyettesített szénatomot, amely királis centrum, csillaggal Jelöltük. Az (I) általános képletű vegyület szisztematikus neve elé helyezett (E) betűvel azt fejeztük ki, hogy a clklohexll-csoport és az 1,2,4-triazolil-csoport a kettőskötés ellentétes oldalán helyezkedik el. Ha redukálószerkónt lítium-alumínlum-hidridet, királis segédreagenskónt a metil-efedrln (+)-antipódját és pótlólagos aminként N-etll-anilint alkalmazunk, akkor a találmány szerinti eljárás reakciómenetét az A reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 1 —(clklohexil—4,4—dimetll—2—(1,2,4—trlazol—1 —II)— -pent-1 -én-3-onnak az E-izomerJe már ismert (3 322 818 sz. NSZK-beli közzétételi irat). A találmány szerinti eljárásban redukálószerként lítium-alumínium-hidrid szerepel. A találmány szerinti reakcióban hígítószerként az összes Ilyen jellegű reakcióban szokásosan alkalmazott közömbös szerves oldószert felhasználhatjuk. Előnyösen alkalmazhatjuk az étert, így a dietil-étert, a tetrahidrofuránt és a tere—butit—metll—étert. A találmány szerinti eljárásban királis segédreagensként az optikailag aktív amlno-alkoholok jöhetnek szóba. Különösen előnyös a N-metil-efedrin (+)-antipódja. A találmány szerinti eljárásban aminként előnyösen a szekunder amlnokat alkalmazhatjuk Különösen előnyös az N—etil—anilln. A találmány szerinti eljárásban a reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk. Általában -80 °C - +50 °C, előnyösen -7 0°C - +40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le. Adott esetben védőatmoszférában dolgozunk. Védőgázként ekkor az összes szokásosan alkalmazott, a reakció körülményei között inert gáz felhasználható. Előnyösen nitrogént és argont alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) általános képletű 1-ciklohexil-4,4-dimetil-2- -(.1,2,4-triazol-1—il)—pent—1 -én-3-on (E)-izomerjére általában 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól lítium-alumínium-hidridet és 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól királis amlno-alkoholt, valamint 2-10 mól, előnyösen 3-8 mól pótlólagosan adagolt amint alkalmazunk. Általában a találmány szerinti eljárás lefolytatásakor úgy járunk el, hogy a királis amlno-alkoholt, adott esetben szerves hígítószerben feloldjuk, majd 0 -50 °C, előnyösen 10-40 "C hőmérsékleten egy szerves oldószerben készített lítium-alumínium-hidrid-szuszpenzióba belecsepegtetjük, ezután az amint adagoljuk és később -80 - 0 °C, előnyösen -70 - -10 "C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a (II) általános képletű 1 -ciklohexil-4,4-dimetil-2-(l ,2,4-triazol-1 —II)—pent—1 -én-3-on (E)-izomerjének szerves oldószerben készített oldatát. A feldolgozás szokásos módon történik. Általában úgy járunk el, hogy vizet adagolunk az elegyhez, a reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
