194839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194839 11 elegybe 37 ml vízmentes dlmetil-szulfoxidot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 30 percig keverjük, majd az elegybe 8,6 g 2,4-dlklór-a-(1,2,4-trlazol-1 -l!)-acetofenon 25 ml dlmetll-szulfoxlddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után a reakclóelegyet 2 órán át 60 C-on tartjuk. Ezután a kapott oldatot 200 ml vízbe öntjük, és az elegyet metllén-dlklorlddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrlum-klorld-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Vörös, olajos maradók formájában 2-(2,4- —dlklór—fenil)—2-(1,2,4-trlazoM —II—metll)—epoxldot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban. 5. példa Ebben a példában az l/A. táblázatban említett 4. sz. vegyület acetátjának előállítását Ismertetjük. A reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. 1,70 g (5 mmól) 4. sz. vegyület, 40 ml ecetsav-anhldrld és 100 mg 4-(dlmetll-amlno)-plrldln elegyót 7 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk, majd a reakclóelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott narancsvörös, gumiszerű maradékot éjszakán át vákuumban szárítjuk, majd etll-acetát és éter forró elegyóben oldjuk. Az oldat lehűlésekor 840 mg halvány cserszínű szilárd anyag válik ki; op.: 176-179 C*. A termék vókonyrétegkromatográflás vizsgálat (adszorbens: szlllkagól, futtatószer: 9:1 arányú etll-acetát/metanol elegy) alapján egységes. Elemzés a C15H14CI2N6O2 képlet alapján (M=381): számított: C: 47,24 %, H: 3,70 %, N: 22,0 %; talált: C: 47,7 %, H: 3,8 %. N: 21,3 %. NMR-spektrum vonalai (DMSO-cfe, 90 MHz); 6=2,04 (s, 3H, CH3CO), 5,17 (q, 4H, CH2N), 7,20/7,23 (q/d, 2H, Ar), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,97/8,33 (s/s, egyenként 2H, Tr) ppm. 6. példa Ebben a példában az l/A. táblázatban említett 1. sz. vegyület 2,6-diklór-benzll-óterének előállítását Ismertetjük. A reakciót a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. 0,50 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrld-dlszperziót 60-80 C° forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk, majd 15 ml dimetll-formamidban szuszpendálunk A szuszpenzióhoz részletekben, 20-35 C°-on 3,09 g (10 mmól) 1. sz. vegyületet adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 2,0 g (10 mmól) 2,6-dlklór-benzll-klorld 20 ml dimetil-formamlddal készített oldatát adjuk, és a reakclóelegyet 48 órán át 90-100 C-on keverjük. Az elegyet etll-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor, majd telített vizes nátrlum-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrlum-szulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. 4,40 g halványsárga, olajos maradókot kapunk. A terméket éter és etll-acetát elegyóben felvesszük, és az elegyet hűtjük. 1,2 g kátrányos, szilárd, 133-139 C-on olvadó ter-12 méket és 1,35 g halványsárga, szilárd anyagot (második generáció) kapunk. A két termékfrakciót egyesítjük és átkrlstályosítjuk. 2,20 g csaknem színtelen, lemezkristályos, 133-138 C-on olvadó terméket kapunk. A termék vókonyrótegkromatográflás vizsgálat (adszorbens: szlllkagól, futtatószer: 9:1 arányú etll-acetát/metanol elegy) alapján egységes. Elemzés a C20H17CI3N6O.2H2O képlet alapján (M = 463,5): számított: C: 48,0 %, H: 4,2 %, N: 16,8 %; talált: C: 47,7 %, H: 3,9 %, N: 16,7 %. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+DMSO-d6, 90 MHz): 6=3,21 (s, H20), 4,90 (s. 2H, CH2O). 4,97 (S, 4H, CH2N). 7,30 (s, 7H, Ar) 7,80/8,15 (s/s, egyenként 2H, Tr) ppm. 7. példa Ebben a példában az 1,3-blsz(i ,2.4-trlazol-1-ll)-2-terc-butll-propán-2-ol (az l/A. táblázatban feltüntetett 17. vegyület) előállítását Ismertetjük. 1 lépés 0,O66mól nátrlum-hldrldből és 0,066 mól porított trimetll-oxo-szulfónlüm-jodldból 70 ml vízmentes dlmetll-szulfoxldban, nitrogén atmoszférában dlmetll-oxo-szulfónium-metllld-oldatot készítünk. Az oldatba szobahőmérsékleten 0,06 mól 1,2,4-trlazol-l—ll-plnakolon 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxlddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakclóelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vízbe öntjük, kétszer 200 ml dletil-óterrel extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradókot oszlopkromatográfiás úton (adszorbens: K60 szlllkagól, eluálószer: 7:3 arányú etil-acetát/petrolóter /fp.: 60-80 C 7 elegy) tisztítjuk. Halványzöld, olajos anyagként 2-terc-butil-2-(1,2,4-trlazoM-ll-metll)-epoxidot kapunk 50%-os hozammal. 2. lépés: 2Ô ml dimetll-formamld, 0,011 mól 2-terc-butil-2—(1,2,4—trlazol—1 —ll-metil)—epoxid és 0,022 mól nátrium-trlazol (0,022 mól 1,2,4-trlazol és 0,022 mól nátrlum-hldrld reakciójával kapott termék) elegyét 6 órán át 50 C-on tartjuk. A dlmetll-formamidot vákuumban lepárofjuk, majd az olajos maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot háromszor 70 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk Az olajos maradókot.oszlopkromatográfiás úton (adszorbens: K60 szllikagél, eluálószer: 4:1 arányú etil-acetát/metanol elegy) tisztítjuk. A kívánt terméket 45%-os hozammal kapjuk. A termék dietll-éteres átkrlstályosítás után 85-87 C-on olvad. 8. példa Ebben a példában a 2-terc-butll-l-(imidazol-1 —ll)-3-(1,2,4-triazol-1 -ll)-propán-2-oi (az l/A. táblázatban feltüntetett 19. vegyület) előállítását ismertetjük. 50 ml vízmentes dimetll-formamld, 0,011 mól 2—terc-butll-2-(1,2,4-trlazol-1-il-metil)-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
