194839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194839 3 Az Y1 és Y2 helyén egymással megegyező csoportokat tartalmazó (I) általános kópletű vegyieteket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános kópletű 1,3-dlhalogón-propanolokát — a képletben R1 Jelentése a 5 fenti, X és X pedig egymástól függetlenül halogónatomot (előnyösen klóratomot vagy brómatomot) jelent — Imldazollal vagy 1,2,4-trlazollal vagy e vegyületek sóival (például nátriumsóival) reagáltatjuk. A reakciót oldószer, póldá- 10 ul metanol, etanol, acetonltrll vagy dlmetll-formamld jelenlétében, 20 C° és 100 C“ közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a heterociklusos bázist fölöslegben alkalmazzuk, és a heterociklusos bázis dimetll- 15 -formamlddal készített, 100 C'-os oldatához adjuk az 1,3-dlhalogón-propán-2-ol reagenst. A termék elkülönítése során a reakclóelegyet vízre öntjük, majd a kapott terméket átkristályosítjuk. 20 A (II) általános kópletű 1,3-dihalogón-propán-2-oi-származókokat úgy állíthatjuk elő, hogy 1,3-dihalogón-acetont a megfelelő Grlgnard-reagenssel reagáltatunk. A reakciót önmagában Ismert módon hajtjuk végre [lásd pél- 25 dául Johnson és munkatársai: J. Org. Chem. 27, 2241-2243(1962)]. Az (I) általános kópletű vegyületeket a találmány szerint úpy Is előállíthatjuk, hogy a (III) általános kópletű vegyületeket — ahol R és Y 30 jelentése a fenti — imldazollal, 1,2,4—triazollal vagy e vegyületek sóival (például a megfelelő nátriumsókkal) reagáltatjuk. A reakciót oldószer jelenlétében, a korábbiakban ismertetett módon hajthatjuk végre. 35 A (III) általános kópletű kiindulási anyagok előállítása során a (IV) általános kópletű ketonokat — ahol R1 és Y Jelentése a fenti — dlmetll-oxo-szulfónlum-metiliddel [Corey és Chaykovsky: J. Am. Chem. Soc. 84, 3782] reagáltat- 40 juk. A reakciót a vonatkozó szakirodalomban Ismertetett körülmények között hajtjuk végre. A (IV) általános kópletű vegyületeket az 1 533 705 és 1 533 706 sz. nagy-brltanniai szabadalmi leírásban Ismertetett eljárással állíthat- 45 Juk elő. Az (I) általános kópletű vegyületek étereinek előállítása során az (I) általános kópletű alkoholok sóit (például nátriumsóit) a megfelelő reakclókópes halogénvegyülettel (így metll- 50 -bromlddal, metil-Jodiddal, benzil-kloridda! vagy allil—bromlddal) reagáltatjuk. Hasonlóan állítjuk elő az (I) általános kópletű vegyületek észtereit az alkoholok nátriumsói és a megfelelő II. fáblá 4 savklorldok (például acetll-kiorld) reakciója útján. Az étereket és észtereket azonban egyéb, Ismert módszerekkel Is kialakíthatjuk; így például az alkoholokat a megfelelő savak anhidridjelvel vagy vegyes észtereivel Is reagáltathatjuk. Miként már közöltük, az (I) általános kópletű vegyületeket, Illetve azok észtereit vagy étereit a humán- és állatgyógyászatban felhasználható készítményekké alakíthatjuk. Ezek a készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, emulziók, vizes oldatok vagy szuszpenziók, olajos oldatok vagy szuszpenziók stb.) vagy helyi kezelésre alkalmas kompozíciók (így krémek, kenőcsök vagy gélek) lehetnek. A gyógyászati készítményeket Ismert gyógyszerészeti adalékanyagok felhasználásával, Ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő. A humán- és állatgyógyászati készítmények előnyös képviselői az orálisan adagolható gyógyszerformák, elsősorban a tabletták és a kapszulák. Az új vegyületek Candida alblcans-szal (a candidiasis kórokozója) és Trichophyton mentagrophytes var. qulnkeanum-mal szemben kifejtett funglcld hatását a következőképpen vizsgáltuk: 30 g körüli testtömegű nőstény egereknek egy pénteki napon szubkután injekció formájában 0,5 mg ösztradlol-benzoátot adtunk be. A következő hétfőn (a kísérlet kezdőnapján, azaz a 0. napon) az egerek hátát leborotváltuk, és az állatoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Ezután az állatokat vaglnálisan Candida alblcans-szal fertőztük meg, és az állatok hátába Trichophyton mentagrophytes var. qulnkeanum-ot oltottunk. Az állatoknak újabb hatóanyag-dózist adtunk be. A kísérlet 1-4. napján az állatokat naponta egyszer kezeltük a vizsgálandó hatóanyaggal. A 7. napon vizuálisan megvizsgáltuk az állatok bőrsérüléseit, az állatok vaginájából pedig kenetmintát vettünk, amit agaron tenyésztettünk. Minden egyes kísérlethez 5-5 egeret használtunk fel. A kezelést 250 mg/kg-os hatóanyag-dózisokkal kezdtük, majd a dózist a minimális hatásos dózis (MHD) eléréséig fokozatosan csökkentettük. Az észlelt eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze, összehasonlításként az 1 529 818 sz. nagy-brltannlal és a 15 756 sz. európai szabadalmi leírásokban említett (VII) és (Vili) általános képletű vegyületekkel végzett kísérletek eredményeit Is közöljük. MHD mg/kg Hatóanyag Candida albicans Trichophyton mentagrophytes var. qulnkeanum (I) általános képletű vegyületek, ahol Y1 - Yz « -N-, és r': 4-fluor-fenll-100 50 4-klór-fenll-2,5 10 4-(trlfluor-metll)-fenll-10 25 2,4—dlklór—fenll— 2,5 2.5 3
