194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194838 A termék NMR és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel 12. példa (A) 2’,4’-Diíluor-2-(1 H-1,2,4-triazol- 1-il)propiofenon hidrok lórid 4 g (17,9 mmól) 2',4-difluor 2 (1H 1,2,4- -triazol-1-il)-acetonfenon 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 'C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 0,86 g, 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 17,9 mmól nátrium hidridet tartalmaz). 20 perccel'később 5 perc alatt beadagolunk 2,8 g (19,7 mmól) metil-jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml jég-víz elegy be öntjük, és három alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 40-40 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással olajszerű anyagot kapunk, amelynek súlya 4,7 g. Ezt 0,060-0,037 mm rószecskeméretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) tisztítjuk, alacsony nyomáson (0,15 105 Pa) Az eluálást éterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, 50 ml térfogatra bepároljuk, majd hidrogén-klórid gázzal kezeljük. A keletkező hidrogén-klórid sót leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,66 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 147-150 °C. Kitermelés: 33,9 %. Elemzési eredmények C11H9F2N3O.HCI összegképletre: számított: C 48,3 %, H 3,7 %, N 15,4 %; talált: C 48,1 %, H 3,5 %. N 15,7 % A termék NMR, IR-és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel (B) 2 (2,4 Difluor-fenil)-2-[1-(1H 1,2,4-triazol-1-il)-etil]-oxirán 1,36g(5,0mmól)2’,4’-difluor 2-(1H-1,2,4- -triazol-1-il) propiofenon-hidroklorid, 1,32 g (6,0 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 0 15 g cetrimid elegyéhez hozzáadunk 25 ml 1,1,1 -triklór-etánt és 25 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 1,5 órán át forraljuk viszszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist három alkalommal, 10-10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlás után gumiszerű anyagot kapunk, amelynek tömege 1,6 g A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskemóretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,15.10s Pa) Az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű (1-5 %) etanolt tartalmazó étert használunk A megfelelő frakciók bepárlásakor kapott szilárd maradékot ciklohexánból atkristályosítjuk. Ily módon 0,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 85-87 C. Kitermelés. 39,5 % Elemzési eredmények C12H11F2N3O őszszegképletre 11 számított. C 57 4 %, H 4,4 %, N 16,7 %, talált: C 57,3 %, H 4,4 %, N 16,8 % A termék NMR-, IR- és tömegpsektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel 13. példa (A) 2-[2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-acetil]-5- -klór-piridin Ezt a kiindulási anyagot a F) reakcíösorozat szerint állítjuk elő. (B) 2-[2-(1H 1,2,4 Triazol 1 il) propionilj-5-klór-piridin Ezt a vegyületet a G) reakcióegyenlet érteimében állítjuk elő. 1 g (4,5 mmól) 2-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) - -acetil]-5-klór-piridin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 “C-ra lethűtjük, majd hozzáadunk 0,32 g 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 6,7 mmól nátrium-hidridet tartalmaz) 40 perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 0,7 g (4,9 mmól) metil-jodidot. A keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jég-víz elegybe öntjük és három alkalommal, 30-30 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített fázisokat háromszor, 30- -30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk így 1,2 g olajszerű anyagot kapunk A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kies^lgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0.15.105 Pa). Az eluáláshoz étert használunk. A megfelelő frakciókat bepárolva, 0,22 g címben szereplő vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 99 101 C Kitermelés: 20,7 %. Elemzési eredmények C10H9CIN4O összegképletre: számított: C 50,8 % H 3,8 %, N 23,7 %; talált: C 50,7 %, H 3,8 %, N 23,8 % A termék NMR- és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. (C) 2-(5-Klór-pirid-2- il)-2-[1 -( 1H -1.2,4 -triazol-1 -il) —etil]—oxirán 0,17 g (0,71 mmól) 2-[2-(1H-1,2,4-tri azol-1 -il)-propionil]-5-klór-piridin, 0,19 g (0,85 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 0,02 g cetrimid elegyéhez hozzáadunk 10 ml 1,1,1-triklór-etánt és 10 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 1,5 órán át forraljuk viszszafolyató hütő alkalmazásával, majd a fázisokat elválasztjuk A szerves fázist 3 alkalommal, 5-5 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk Bepárlással 0,13 g gumiszerü anyagot kapunk. A tisztítást 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,15.105 Pa). Az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű etanolt (1-5 %) tartalmazó étert használunk A megfelelő frakciók bepárlásával 0,07 g címben szereplő vegyületet kapunk finom kristályos 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
