194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194838 anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 101 -104 C. Kitermelés: 39,5 % A termék NMR- és IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. 14 példa (A) 4'-Fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-aceto fenon 14 g 1,2,4 -triazolt 20 g kálium-karbonát jelenlétében, 150 ml vízmentes acetonban 8,6 g 2 klór-4' fluor acetofenonnalalkilezünk. igya címben szereplő vegyületet kapjuk, amelyet vízből kristályosítunk. Olvadáspont: 134 C, hozam: 5,4 g Elemzési eredmények C10H8FN3O összegkepletre: számított: C 58,5 %, H 3,9 °/o, N 20,5 %; talált C 58,4 °/o, H 3,9 %, N 20,5 %. (B) 4' Fluor 2-( 1H-1,2,-4-triazol-1 -il)-propio fenon hidroklorid 2,05 g (10 mmól) 4’-fluor-2-(1H 1,2,4-triazoM-il)-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,53 g 50 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid diszperziót (amely 11 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). 15 perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 1,56 g (11 mmól) metil jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml telített vizes nátrium klorid oldatba ontjuk, és három alkalommal, 40 40 ml etilacetatlal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor, 30-30 ml vízzel mossuk es vízmentes magnézium-szulfát fölött megszán'tjük Bepárlással 2,2 g szennyezett, olajszerü anyagot kapunk Az olaj tisztítását 0,060- 0 037 mm részecskeméretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, alacsony nyomáson (0,15 10yPa). Az eluáláshoz étert használunk. A megfelelő frakciók bepárlásával gumiszerü anyagot kapunk, ezt 35 ml éterben feloldjuk és hidrogén klorid gázzal kezeljük. A keletkező hidrokloridot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,38 g. címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 141 145 C Kitermelés: 53,9% Elemzési eredmények C11H10FN3O.HCI összegképletre számított. C 51,5 %, H 4,3 %, N 16,3 %, talált. C 51,7 %, H 4,3 %, N 16,4 % A termék NMR és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel (C) 2-(4- Fluor-fenil)-2-[1 -(1H-1,2.4-triazol 1 il) etil) oxirán 1 1 g (4,3 mmól) 4' fluor 2 (1H 1,2,4- iriazol 1 il)-propiofenon-hidroklorid, 1,6 g (7 7 mmól) — trimetil-szulfoxónium jodid és 150 mg cetrimid elegyéhez hozzáadunk 25 ml 1.1,1 triklór elánt és 25 ml 20 %-os vizes nátrium hidroxid oldatot. A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 2 órán át forraljuk vissza - folyató hűtő alkalmazásával. A fázisokat el13 választjuk, a szerves fázist három alkalommal, 10—10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással 1,0 g címben szereplő vegyületet kapunk; kitermelés: 99 %. A termék NMR és IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. 15. példa 4’-Fluor-1 -metil-1 -( 1 H-1,2,4-triazol-1 - il)-propiofenon 2,05 g (10 mmól) 4’-fluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,06 g 50 %-os, ásványolajjal készített nárium-hidrid diszerpziót (amely 22 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). 15 perc múlva 3 perc alatt beadagolunk 2,84 g (20 mmól) metil-jodidot. A keverést 19 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, és három alkalommal 40-40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 30-30 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Bepárlással 2,0 g szennyezett, szilárd anyagot kapunk. Ezt 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) kromatografálva tisztítjuk, alacsony nyomáson (0,15 10 Pa). Az eluálást éterrel végezzük A megfelelő frakciók bepárlásával kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 0,76 g címben szereplő vegyuletet kapunk, amelynek az olvadáspontja 111- -112 ”C. Kitermelés: 30,6 %. Elemzési eredmények C12H12FN3O összegk6pl6tr@ számított: C 61,8 %, H 5,2 %, N 17,8 %; talált: C 61,8 %, H 5,2 %, N 18,0 %. A termék NMR és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel (B) 2-(4-Fluor-fenil)-2- [2-(1H-1,2,4-triazol -1 -il)-prop-2-il] -oxirán 0,75 g (3,2 mmól) 4’-fluor-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propiofenon, 1,16 g (5,3 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 100 mg cetrimid elegyéhez hozzáadunk 30 ml 1,1,1 -triklór-etánt és 30 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot A reakcióelegyet erőteljes keverés közben 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, három alkalommal, 20-20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,7 y címben szereplő vegyületet kapunk Kitermelés: 88,3 % A termék NMR es IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel A fenti (A) lépésben megadott módon eljárva állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi (VII) általános képletű ketonokat 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
