194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
számított: C 55,6 %, H 5,0 %, N 27.7 o/o; talált. C 55,3 %, H 6,0 %, N 27,8 %. A termék NMR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. 8. példa 1,3 bisz(1H 1,2,4-Triazol-1-il) 2-(4-fluorlenil)-3-metil bután-2-ol 1,0 g (4,0 mmól) 2-(4-fluor-fenil) 2 [2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)—prop-2-4l]-oxirán 50 ml dimetil formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,56 g (8,0 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,56 g (4,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 19 órán keresztül 80 "C hőmérsékleten keverjük Ezután az oldószert lepároljuk, a maradókhoz 75 ml vizet adunk, és az elegy et három alkalommal, 50-50 ml metilón kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokal háromszor, 30 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk Ily módon 1,15 g gumiszerű anya-9 Példa R sor száma got kapunk. Ezt 0,060-0,037 mm részecskeméretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal és 5 % metanolt tartalmazó metilén- 5 -kloriddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával szilárd maradékot kapunk, ezt diizopropil-éterből és izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 0,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 10 156-158 -C. Kitermelés: 31,9 %. Elemzési eredmények C15H17FN6O összegképletre: számított: C 57,1 %, H 5,3 %, N 26,4 %; talált: C 56,9 %, H 5,4 %, N 26,6 %. 15 A termék NMR- és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. 9-10. példa Az előző példában leírt módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával 20 az alábbi két, (VI) általános képletű vegyületet. 10 Op. Elemzési eredmények CC) (a számított értékek zárójelben) C% H% N%r 9 5 klór 2 piridil 10 2,4-diklór-fenil Az alábbi példák néhány kiindulási anyag előállítását mutatják be. 11 példa (A) 2’,4' Difluor 2-metil-2 (1H 1,2,4 triazol 1 il) propiofenon 3,7 g (16,6 mmól) 2’,4'-difluor 2 (1H 1,2,4- lriazol-1 - il)-acetofenon 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 5 C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,58 g, ásványolajjal készített, 50 %-os nátrium-hidrid-diszperziót (amely 33,2 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). 30 perc múlva 5 perc alatt beadagolunk 5,2 g (36,5 mmól) metil jodidot. A keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 150 ml jég víz elegybe öntjük és három alkalommal, 50-50 ml etil acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor, 20-20 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk Bepárlással 4,6 g tömegű szennyezett, szilárd anyagot kapunk. Ezt alacsony nyomású (0,15.10s Pa) oszlopkromatográfiával tisztítjuk 0,06-0,037 mm szemcsemóretű kovasavgél oszlopon (Mere Kieselgel 60), az eluálást éterrel végezzük. A megfelelő frakciókat bepárolva szilárd maradékot kapunk, amelyet ciklohexán és npentán elegyéből átkristályosítunk így 1,5 g címben szereplő, tiszta terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 45-47 "C Kitermelés: 36,3 °/o. Elemzési eredmények C12H11F2N3O ősz szegkópletre: 6 41,3 4.4 23,7 (41,35 4,5 24.1) 48,9 4,5 22,5 (49,0 4.4 22,9) számított: C 57,4 %, H 4.4 %, N 16,7 %, talált: C 57,6 %, H 4,1 %, N 16,4 %. A termék NMR-, IR- és tömegspektrum-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. (B) 2-(2,4—Difluor— fenil)—2—(2-{ 1H 1,2.4-triazol-1 -il)—prop—2—il] -oxirán 1,45 g (5,8 mmól) 2',4’-difluor 2 metil-2- -(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propiofenon, 2,10 g (9,6 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid és 0,16 g cetrlmid elegy éhez hozzáadunk 50 ml 1,1,1 -triklór—etánt és 50 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk erőteljes keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, háromszor, 30-30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, majd bepároljuk. így 2,25 g, gumiszerű anyagot kapünk. Ezt 15 g. 0,06- -0,037 mm rószecskemóretű kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) tisztítjuk, az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű (0-50 %) metilén-kloridot tartalmazó n-pentágnal végezzük, alacsony nyomáson (0,15.10s Pa). A megfelelő frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, ezt ciklohexán és n-pentán* elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,52 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 76-78 "C. Kitermelés: 33,8 %. Elemzési eredmények C13H13F2N3O ősz szegképletre: számított: C 58,8 %, H 4,9 %, N 15,8 %: talált: C 58,9 %. H 4,9 %. N 15,8 %. 153-156-35 40 45 50 55 60 65
