194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194838 5. példa 1,3-bisz(1H-1,2,4-TriazoM il) 2 (4-klór-fenil)-bután- 2-ol (a) eljárás Ezt az eljárást a csatolt rajz szerinti D) reakcióegyenlet szemlélteti. 9,2 g 1,3-dibróm-bután-2-on (Org Synth., 53., 123.) 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához -78 C hőmérsékleten, 30 perc alatt, nitrogén atmoszférában, kettős végű tűn keresztül 80 ml éterben hozzáadunk 15,2 g 4 -klór - -bróm-benzolból és 2;8 g magnézium-forgácsból készített 4-klór-fenil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 “C hőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist három alkalommal, 20-20 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az éter lepárlásakor keletkező maradókot nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 8 g 1,2,4-trlazol, 20 g kálium-karbonát és 50 ml dimetil-formamid elegyóhez, majd éjszakán át 70 “C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, leszűrjük, a szilárd anyagot 50 ml xilollal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A dimetil-formamid utolsó nyomait kétszer 30 ml xilollal végzett azeotróp desztillációval távoli tjük el. A nyers maradékot megosztjuk 200 ml metilén-klorid és 100 ml víz között, a metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk Ezután a metilén-kloridot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 150 g kovasavgélen kromatografáu juk. Az eluálást 8 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A 29-39,50- -50 ml-es frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így diasztereomer párok keverékét kapjuk Hozam: 1,1 g. Az izomerpárokat 100 g kovasavgélen végzett kromatografálással választjuk szét, az eluálást 80:20:2 térfogatarányú etil-acetát/dietil-amin/metanol eleggyel végezzük. A 13-16., 25-25 ml-es frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 114 mg tömegű 1 izomerpárt kapunk, amelynek olvadáspontja etii-acetát és hexán elegyből való kristályosítás után 112- -113 “C. Tömegspektruma: C^HisCINeO öszszegképletre: számított m/e 318 (kT ), talált m/e 318 (Mj. A 31-49., 25-25 ml-es frakciók bepárlásával, a maradék etil-acetát és hexán elegyéből való kristályosításával 246 mg tömegű 2. izomerpárt kapunk, amelynek olvadáspontja 50-51 “C. Tömegspektruma: C14H15CIN6O összegképletre: számi tott m/e 318 (M*), talált m/e 318 (M j. 1. izomer pár: NMR-spektrum (CDCI3) 5-1,25 (d, J= 7Hz, 3H, CH3), 3,76 (d, J = 13Hz, 1 H, N-CH2), 4,32 (d, J - 13Hz, 1H, N-CH2), 4,92 (q, J = 7Hz, 1H, CH[CH3]), 5,48 (s, -CH: D2O val kicserél hetö), 7,12 (m, 4H, CÖH4), [7,55 (S, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H)-triazol protonok) 2. izomer pár: NMR-spektrum (CDCI3).6= 1,53 (d, J» 7 Hz, 3H, CH3), 4,56 (s, 2H, N-CH2), 4,72 (J= 7 Hz, CH3 I 1H-CH), 5,52 (s, OH: D20-val kicserélhető), 6,95 (m, 4H, C6H4), [7,65 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,88 (s, 1H)-triazol protonok). (b) eljárás Ezt az eljárást az E) reakcióegyenleten ábrázoljuk. 1,82 g 2-(4-klór-fenil)-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-etil]-oxirán-metánszulfonátot 30 ml dimetil-formamidban az (a) eljárásban leírt körülmények között 2 g 1,2,4-triazollal és 3,4 g kálium-karbonáttal reagáltatunk. Az extrahálást és az elkülönítést is az (a) eljárásban ismertetett módon végezzük. Ily módon 796 mg tömegű 1. izomer párt (olvadáspontja 112-113 C) és 70 mg tömegű 2. izomer párt (olvadáspontja 50-52 “C) kapunk. Spektroszkópiai mérések igazolják, hogy ezek az (a) eljárásban kapott termékekkel azonosak. 6. példa Az 5. példa, (a) eljárása szerint, megfelelő ki indulási anyagok felhasználásával 1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol—1 -il)- 2-(2,4-difluor-fenil)-bután-2-olt állítunk elő, és a két diasztereomer párt az ott leírt módon elválasztjuk. Az 1. izomer pár jellemző adatai alapján azonos a 2. példa termékével. A 2. izomer pár olvadáspontja 123- -125 "C, elemzési adatai az alábbiak. Elemzési eredmények Ci4Hi4F2N60 öszszegképletre: számított: C 52,5 %, H 4,4 %, N 26,2 %; talált: C 52,55 °/o, H 4,5 %, N 26,1 %. 7. példa 1,3-bisz(1 H-1,2,4-Tríazol-1 -il)-2—(4-fluor— -feni!)-bután-2-ol 0,5 g (2,1 mmól) 2-(4-fluor-fenil)-2-[1(1H-1,2,4-triazol— 1 —il)—etil]-oxirán 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,29 g (4,2 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,29 g (2,1 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 85 "C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 65 ml vizet adunk, és az elegyet három alkalommal, 20-20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 10-10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 1,1 g gumiszerü anyagot kapunk. Ezt 0,06-0,037 mm részecskeméretü kovasavgél oszlopon tisztítjuk (Merck Kieselgel 60), az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (5-10 %) tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával 318 mg, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 103-106 C Kitermelés: 49,1 %. Elemzési eredmények Ct4HisFN60 összeg képletre: 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
