194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194838 um szulfát fölött megszárítjuk és szennyezett, szilárd anyaggá bepároljuk. Hozam: 0,6 g. A tisztítást 0,070-0,037 mm részecskemóretü kovasavgél oszlopon (Merch Kieselgel 60) végezzük, az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt ( 1 -5 %) tartalmazó metilén-kloridot használunk. A megfelelő frakciók bepárlásakor szilárd maradékot kapunk, ezt izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,42 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 186-188 C. Kitermelés: 60 %. Elemzési eredmények C14H14F2N6O öszszegképletre: számított: C 52,5 %, H 4,4 %, N 26,2 %; talált: C 52,4 %, H 4,5 %, N 26,5 %. A termék NMR , IR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel 3. példa 1.3 bisz( 1H-1,2,4-Triazol-1 -il)-2-(5-klórpirid 2-il)-bután-2 ol 70 mg (0,28 mmól) 2-(5-klór pirid 2-ÍQ-2- [1 (1,2,4 triazol 1 il)-etil]-oxirán 5 ml dimetil formamiddal készített oldatához hozzáadunk 39 mg (0,56 mmól) 1,2,4-triazolt és 39 mg (0,28 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakclóelegyet három órán át keverjük 80 JC hőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk, és az elegyet három alkalommal, 10-10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves extraktumokat háromszor, 5 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát fölött megszárítjuk és olajszerü anyaggá bepároljuk. A tisztítást 0,070 0,037 mm részecskemóretü kovasavgél oszlopon (Merck Kieselgel 60) végezzük, az eluáláshoz fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (1-5 %) tartalmazó metilén klorldot használunk. A megfelelő frakciók bepárlásakor 25 mg tiszta, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 156-157 JC. Kitermelés: 28,1 %. A termék NMR és IR-adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. 4 példa 1.3 -bisz( 1H 1,2,4 -Triazol -1 - il)-2 -(4- k lórfenil)-3-metil-bután-2-ol A. 4'-Klór 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il) propiofenon 480 mg, 60 %-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 "C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2 g 4’ klór 2-(1H-1,2,4 triazol-1-il)-propiofenont 30 ml vízmentes terahidrofuránban Az elegyet 10 percen át keverjük, ezután cseppenként hozzáadunk 2,28 g metil-jodldot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet egy órán át 0 C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 20 ml vízzel felhígítjuk, három alkalommal, 25-25 ml éterrel extraháljuk, az egyesített, szerves extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes magnézium- 4 5-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlásakor keletkező maradókot 150 g kovasavgólen kromatografáljuk, az eluálást 50:50:3 térfoga tarányúetil-acetát/hexán/dietil-aminelegygyei végezzük, a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,68 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 118-119 "C. Kitermelés: 84 %. Elemzési eredmények Ci 2H12CIN3O összegképletre: számított: C 57,7 %, H 4,8 %, N 16,8 %; talált: C 57,8 %, H 4,9 %, N 16,9 %. A kiindulási anyagként alkalmazott 4’-klór-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propioferiont a 16 példában leírt módon állítjuk elő. B. 2-(4-Klór-fenil)-2-[2-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-prop-2—il}-oxirán 1,375 g 4’-klór-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propiofenon, 1,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 13,5 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat, 80 mg cetrimid és 30 ml 1,1,1 -triklór-etán elegyet 24 órán át 80 ‘C-on melegítjük Ezután az oldatot lehűtjük, 30 ml metilón kloriddal felhígítjuk, a szerves fázist elválásztjuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást 40:60:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán/dietil-amin eleggyel végezzük, a megfelelő frakciók összegyűjtése és bepárlása után a címben szereplő oxiránt olajszerü anyag alakjában kapjuk 79 %-os kitermeléssel; hozam: 1.15 g. Tömegspektrum: C13H14CIN3O összegképletre: számított nVe 263 (M+), talált m/e 263 (M ). C. 1,3-bisz(1H-1,2,4 -Triazol-1 -il)-2-(4- -klór- fenil)—3 -metil-bután- 2-ol 1,1 g 2—(4—klór—fenil)-2-[2-(1 H-1,2,4—triazol- 1 —II)—prop—2 —ilj—oxirán, 2 g 1,2,4-tirazol. 5 g kálium-karbonát és 25 ml vízmentes dimetil-formamid elegyél 16 órán át melegítjük nitrogén atmoszférában, 80 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, xilollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 30 ml xilollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. majd megosztjuk 50 ml metilén-klorid és 50 ml víz között. A vizes fázist három alkalommal, 50-50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített, szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlásakor kapott maradókot 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást 93:7:1 térfogatarányú metilén-klorld/-/metanol/ telített vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Ily módon 983 mg, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128 129 °C. Kitermelés: 71 %. Elemzési eredmények Ci 5H17CIN6O összegképletre számított: C 54,1 %, H 5,1 %, N 25,3 %, talált: C 54,1 %, H 5.2 %, N 25,4 % 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
