194838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)- 2-aril-bután-2-ol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194838 gatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Hisjoplasma vagy Blastomyces által kiváltott szisztómikus gombás fertőzések kezelésére. A vegyületek gombaőlő hatását in vitro a minimális gátló koncentráció alkalmas közegben való megmérésével határozhatjuk meg, ennek a koncentrációnak az esetében a mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy agarlemez sorozatot, ahol az egyes lemezek a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációban tartalmazzák, beoltunk egy standard kultúrával, például Candida albicans kultúrával, majd az egyes lemezeket 48 órán át 37 'C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután megvizsgáljuk, hogy a gomba növekedett-e vagy sem az egyes lemezeken és ebből meghatározzuk a minimális gátló koncentráció értéket. A vizsgálatokhoz felhasználhatjuk az alábbi gombafajokat: Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp , Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata. A vegyületek hatékonyságát in vivo úgy határozzuk meg, hogy megfertőzött egereknek, így például valamilyen Candida albicans vagy Aspergillus flavus törzzsel megfertőzött egereknek intraperitoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan különböző koncentrációban beadjuk a vizsgálandó vegyületet. A hatékonyságot annak az alapján számítjuk ki, hogy a kezeletlen kontroll egércsoport elpusztulása után a kezelt csoportban hány egér maradt életben Feljegyezzük azt a dózis szintet, amelynek az esetén a halálos hatáshoz képest a vegyület 50 %-os védelmet biztosít (PD50) A humángyógyászatban az (í) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban, általában azonban valamilyen gyógyászati hordozóanyag kíséretében adagoljuk őket, ahol a hordozóanyagot a beadás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választjuk meg így például a vegyületeket beadhatjuk orálisan, tabletták alakjában, amelyek kötőanyagot. így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, kapszulákban vagy ovulákban, amelyek a vegyületet önmagában vagy kötőanyaggal összekeverve tartalmazzák, vagy pedig elixírek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítő- és színezőanyagokat tartalmaznak Injektálhatjuk őket parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterálisan a legjobban olyan steril vizes oldatok alakjában adhatjuk be őket, amelyek annak érdekében, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyék, egyéb anyagokat, például sókat vagy glükózt tartalmazhatnak. A humángyógyászatban orális vagy parenterális beadás esetén az (I) általános képletű vegyületeket naponta 0,1-10 mg/kg mennyiségben adjuk be (több adagra elosztva) így a tabletták vagy kapszulák 5 mg-0,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak, ezekből egy egy alkalommal egyet vagy többet adhatunk be Az orvos határozza meg a megfelelő dózist minden egyes beteg esetében, a dózis a beteg korától, súlyától 3 és reakciójától függ A fenti dózisok az átlagos esetben alkalmazható dózisok példái, bizonyos esetekben nagyobb vagy kisebb adagokra van szükség. Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk kúpok alakjában is vagy alkalmazhatjuk helyileg oldatok, krémek, kenőcsök vagy porok alakjában. így például bedolgozhatjuk őket polietllén—glíkolok vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló krémbe vagy 1 -10% koncentrációban olyan kenőcsbe is, amely fehér viasz vagy fehér, puha paraffin alapú és szükség esetén stabilizátorokat és tartósítószereket Is tartalmaz. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük. 1 példa 1.3- bisz(1 H-1,2,4-Triazol-1 -il)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-bután-2-ol 0,49 g (1,8mmól) 2-(2,4-difluor-fenil)-2- - [2 -( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)-prop-2- il]-oxirán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatában beadagolunk 0,25 g (1,3 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,25 g (1,8 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 4 órán át 80 “C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az elegyet 3 alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor, 20-20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 0,73 g tömegű, szilárd, szenynyezett terméket kapunk. Ezt 0,070-0,037 mm részecskeméretű szilikagél .oszlopon (Kieselgel 60, gyártja Merck) tisztítjuk, az eluálást fokozatosan emelkedő mennyiségű metanolt (1-5 %) tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával olajszerű anyagot kapunk, ezt diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 0,36 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 155 157 “C Kitermelés: 60 %. Elemzési eredmények C15H16F2N6O öszszegképletre: számított: C 53,9 %, H 4,8 %, N 25,1 %; talált: C 53,6 %, H 4,8 %, N 24,9 %. A termék NMR- és tömegspektrum adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel -2 példa 1.3- bisz(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2-(2,4-difluor-fenil)-bután-2-ol 0,5 g (1,9 mmól) 2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1- -(1H-1,2,4-triazol—1 —fi)—etilj-oxirán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,27 g (3,8 mmól) 1,2,4-triazolt és 0,27 g (3,8 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 85 C hőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, é§ az elegy et 3 alkalommal, 30-30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor, 20 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézi-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
