194837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol származékokak és azz ezeket hatóanyagként tartalmazó fungicid szerek előállítására
oxidálásával állíthatjuk elő, az oxidálást megfelelő mennyiségű m klór perbenzoesavval végezzük, a szokásos módon. vi) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése tiokarbamoilcsoport, a 9. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a reaktánsokat víz jelenlétében kb lOO°C-ig melegítjük. A reakcióterméket a szokásos módon választjuk el. f) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése karbamollcsoport és R5 és R6 jelentése hidrogénatom, a 10. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk A reakciót szokásos módon úgy folytatjuk le, hogy a bisz(trimeti!-szilil)-acetamidot -70 C-on keverjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletü ketont, például vízmentes tetrahidrofuránban oldva, és a kapott elegyet 70 C-on néhány órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vizes savat adunk hozzá A terméket a szokásos módon elválasztjuk és tisztítjuk. i) Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt aziridinilcsoportot képez, a 11. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő A reakciót általában szobahőmérsékleten, vízmentes tetrahidrofuránban folytatjuk le. Az (A) általános képletü laktonokat ciklizálással állíthatjuk elő, előnyösen a (XII) általános képletü észterből, a 12 reakcióvázlat szerinti eljárással A képletben Q jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, ftálimido-, szukcinimidovagy 1 benzotriazolil-csoport. A fenti észtereket a fentebb ismertetett módon állíthatjuk elő A ciklizálást megfelelő bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten, keverés közben folytathatjuk le Bázisként előnyösen tercier amin-bázisokat — például trietil-amint —, vagy alkálifém hidrideket, például nátrium-hidridet használunk Az (I) általános képletü vegyületek egy vagy több optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti eljárás mind a rácém, mind az optikailag aktív formában lévő vegyületek előállítására vonatkozik Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiig elfogadható sa vaddíciós sói alatt az erős savakkal képzett nem toxikus sókat — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, oxálsavval vagy metánszulfonsavval képzett sókat - értjük A sókat a szokásos eljárással állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a szabad bázis és a kívánt sav ekvimoláris oldatait elegyítjük, és a kívánt sót — amennyiben az oldhatatlan — szűréssel elválasztjuk, vagy az oldószer elpárologtatósával nyerjük ki. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az alkálifémekkel képzett sók is, a hagyományos módon 7 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antifungális hatással rendelkeznek, fenti hatásuk révén állati és humán gombás fertőzések kezelésére használhatók Többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton fajok által okozott humán helyi fertőzések, vagy a Candida albicans által okozott nyálkahártyafertőzések (például szájpenész vagy vaginális kandidiázis) kezelésére használhatók. A vegyületek szisztémás gombás fertőzések — például Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioldok, Paracoccidioidok, Histoplasma vagy Blastomyces által okozott fertőzések — kezelésére is használhatjuk. Az antifungális hatás in vitro kiértékelését a minimális inhibitor-koncentráció (MIC) meghatározásával végezhetjük el. Minimális inhibitor-koncentráció alatt a vizsgált vegyületek azon legalacsonyabb koncentrációját értjük, amely elegendő a megfelelő tápközegben lévő adott mikroorganizmus szaporodásának megakadályozásához. A gyakorlatban a meghatározást úgy végezzük, hogy egy sorozat agarlemezt — amely a vizsgálandó vegyületet meghatározott lépték szerint növekvő koncentrációban tartalmazza — beoltunk a vizsgálandó mikroorganizmus standard tenyészetével, például Candida albicans-szal, és a lemezeket 37"C-on 48 órán át inkubáljuk. A lemezeket ezután kiértékeljük aszerint, hogy a gomba szaporodása megfigyelhető-e vagy sem, és feljegyezzük a minimális inhibitor-koncentrációt A fenti eljárással különféle mikroorganizmusok — például Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton speciesek, Microsporum speciesek, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrate — esetén is meghatározhatjuk a MIC-értéket. Az in vivo antifungális hatást úgy határozzuk meg, hogy Candida albicans-szal fertőzött egereket különböző dózisokban intraperitoneálisan, intravénásán vagy orálisan kezelünk a vizsgálandó vegyületekkel. Az antifungális hatást a kezeletlen csoport pusztulását 48 órával túlélő kezelt állatok számából határozzuk meg úgy, hogy kiszámítjuk azt a dózist (PD50), amely a kezelt állatok 50%-át megvédi a halálos fertőzéstől. Humán gyógyászati célra az (I) általános képletü vegyületeket vagy önmagukban, vagy gyógyszerkészítmény formájában, az alkalmazási módtól függően megválasztott, gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk Orálisan például keményítő vagy laktóz segédanyaggal készített tabletták formájában, kapszulában, illetve ovulában, hordozóanyaggal vagy anélkül, illetve ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók. Parenterálisan is injektálhatok, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon. Parenterális alkalmazás esetén legelőnyösebben steril oldat formájában 8 194837 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
