194837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol származékokak és azz ezeket hatóanyagként tartalmazó fungicid szerek előállítására
adagoljuk a vegyületeket, az oldat egyéb anya gokat — például a vérrel izotoniás oldat kiala kítására elegendő mennyiségű sókat vagy glukózt — is tartalmaz. Humán gyógyászati célra orális vagy parerv terális alkalmazás esetén az (I) általános képletü hatóanyagok napi dózisszintje 0,1 és 5 mg/kg között változhat (osztott dózisban) A tabletták és kapszulák 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, ezekből egyetlen adag, vagy két, vagy több adag is adható egy alkalommal, a szükséglettől függően. Minden esetben orvos által meghatározott egyéni dózisban kell alkalmazni a vegyületeket, a dózis nagysága a páciens korától, súlyától, egyéni tűrőképességétől és reagálásától függ A fenti dózisokat csak az átlagos esetek példájaként említettük, egyes egyéni esetekben a dózis az említettnél sokkal magasabb, de alacsonyabb is lehet, természetesen a fenti készítmények is a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények körébe tartoznak. Az (I) általános képletü vegyuletek kúpok és pesszáriumok formájában is alkalmazhatók, továbbá öblítőszerek, oldatok, krémek, kenőcsök és porok formájában helyileg is használhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket például polietilén glikolok vagy cseppfolyós paraffin vizes emulzióját tartalmazó krémekbe keverhetjük, vagy 1 10% mennyiségben bekeverhetők fehér viaszból vagy fehér vazelinből álló kenőcsökbe is A találmányt a következő példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni. J. példa 1 Ciano 2 (2,4-diklór tenil) 3-(1H-1,2,4 tnazol 1 il)-propán-2 ol előállítása ( 13. reakcióvazlat) 6,7 g 2 (2,3 diklór fenil) 2 (1H 1,2,4-triazol 1 il-metil) oxirán és 198 ml dimetil formamid elegyéhez 60 C on 25 perc alatt 2,84 g nátrium cianid 49 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük A melegítést 60 C-on további 5 órán át folytatjuk A reakcióelegyet lehűtjük, 900 ml vízbe öntjük és 3 x 150 ml etil-acetállal extraháljuk Az egyesített szerves exlraktumokat telített vizes sóoldattal mossuk, nátrium szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk 6,1 g hajványsárga, szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk. A kapott maradékot éter metanol elegyből álkristályosítva 4,13 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 217 219 C, a hozam 56%. Elemanalízis eredmények a C12H10CI2N4O összegképlet alapján: számított: C%-48,5, H%=3,4, N%=18,8; talált: C%=48,3, H%=3,4, N%-18,4 2. példa 1-Ciano 2-(2,4-diklór -lenit) 3 (1H 1,2,4-triazol 1-Uhpropán-2 ol előállítása (14. reakcióvázlat) 2,25 g (1,1 ekvivalens) acetonitrilt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és a ka poll oldatot nitrogénatmoszférában szén di oxid acélon fürdőben 70 C ra hütjuk Az ol dalhoz 5 perc alatt 39 ml 1,55 mól/1-es(1,2 ek 6 9 vivalens) hexános n-butil-lítium-oldatot cse pegtetünk. Az elegyet ~70°C-on 45 percen átkeverjük, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,8 g 2’,4’-diklór-2-(1H-1,2,4-triazoM-il)-acetofenont 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A keverést -70"C-on további 1 órán át folytatjuk, majd az elegyhez 20 ml jégecet és 20 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet hagyjuk 0"C-ra felmelegedni, 400 ml vízzel hígítjuk és pH-ját szilárd nátrium-karbonáttal 8,0-ra állítjuk. 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített, szerves fázisokat 3x50 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd anyagot éterrel alaposan mossuk, így 6,61 g cím szerinti terméket kapunk 44,5% hozammal, amely NMR- és IR-spektruma alapján azonos az 1. példa szerinti termékkel. 3. példa 1 -Ciano-2- (2,4 -di fluor-fenil )-3-( 1H -1,2,4-triazol-1 ~il)-propán-2-ol előállítása A 2. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási ketonszármazékként 2',4’-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-acetofenont használunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 154-155“C. Elemanalízis eredmények a C12H10F2N4O összegképlet alapján: számított: C%-54,6, H%-3,8, N%=21,2; talált: C%=54,0, H%-3,8, N%=21,5. 4. példa 1 -Karbamoil-2-(2,4-diklór-fenil ) -3-( 1H -1,2,4-triazol-1 -ilbpropán-2-ol előállítása ( 15. reakcióvázlat) 3,42 g 3-(2,4-diklór-fenil)-3-hidroxi-4- -(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butirimidsav- etil-ószter-di(hidrogén-klorid)-ot 35 ml 1,2 -diklór - -benzolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet az oldószer forráspontjának hőmérsékletére (178”C) melegítjük. Az elegyet 5 percen át visszafolyatós hűtő alatt forralva oldatot kapunk. Az elegyet további 10 percen át forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk, a kapott gumiszerü anyagot hexánnal eldörzsöljük és acetonnal forraljuk. Az elegyből hűtés közben krémszínű, szemcsés, szilárd anyag válik ki, melyet leszűrünk. 1,26 g cím szerinti terméket kapunk, szolvátformában. Hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk az oldatot, eközben további 0,62 g szolvátformában lévő anyag válik ki. Az anyagot 80 C-on 6 órán át szárítva eltávolítjuk az oldószert, végül 1,5 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 144-145' C. Elemanalízis eredmények a C12H12CI2N4O2 összegképlet alapján (szárítás után): számított: C%=45,7 H%=3,8, N%=17,8; talált: C%=45,5, H%-3,8, N%«17,8. 5. példa 2-(2,4-Diklór-fenil)- 1 -(N-metil -karbamoil)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -iD-propán- 2-0I előállítása ( 16. reakcióvázlat) 1,0 g 1 karbamoil-2-(2,4 diklór fenil) 3 ( 1H 1,2,4-triazol 1 -il) propán-2-olt 20 ml 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
