194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

194836

2. szintézis példa

2 -(2,5-dimetoxi-fenil-metil )-6-izoprop- OXÍ-4H-3,1 -benzoxazin-4-on

40 ml acetonban és 40 ml vízben 9,8 g (50 millimól) 5-izopropoxl-2-amlno-benzoesavat 5 és 11,0 g (80 millimól) kálium-karbonátot szuszpendáltunk, majd 10,5 g (50 millimól) 2,5-dimetoxi-fenil-ecetsav-kloridot adtunk hozzá cseppenként 10 °C hőmérsékleten. Miután a kapott reakcióelegyet jéghűtés közben egy órán ke- 10 resztül kevertük, a keverést további két óráig folytattuk szobahőmérsékleten. Az így kapott oldatot koncentrált sósavval savanyítottuk meg, és dlklór-metánnal extraháltuk. Miután az extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk, 15 az oldószert lehajtva 14,0 g (75 %) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-acetil-amino)-5-!zopropoxi-benzoesavat (op.. 132-135 “C) kaptunk. Az így kapott savat refluxfeltét alatt forraltuk két órán keresztül 100 ml ecetsavhidridben, majd csökkentett 20 nyomáson bepároltuk. A kapott maradékot oszlopkromatográflásan tisztítottuk szilikagólen, eluensként diklór-metánt alkalmazva. így 6,8 g 2-(2,5~dimetoxi-fenil-metil)-6-izopropoxi-4H-3,1 -benzoxazln-4-ont kaptunk (az 5-izo- 25 propoxi-2-amlnobrenzoesavra számított kitermelés 36 %).

Op. 84 - 87 ‘C

IR spektrum: (cm 1): 1745, 1630 30. példa 30

2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-3-(3-dimet ii -amino -propii)-6 -izopropoxi -4 ( 3H)kina - zotinon-maieát (30 sz. vegyüiet, B) eljárás)

2,84 g (8 millimól) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-6-lzopropoxi-4H-3,1 -benzoxazin-4- 35 ont és 0,82 g (8 millimól) 3-dimetil-amino-pro-pil-amlnt refluxfeltét alatt 15 órán keresztül forraltunk 20 ml xllolban. Miután a xilolt ledesztilláltuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagólen (eluens: 2 % etanol/kloroform). így 1,46 g (42 %) 2-(2,5-dimetoxl-fenll-metil)-3-(3-dimetil-amino-propil)-6- -izopropoxl-4(3H)-klnazollnont kaptunk olajos anyag formájában. Ezután a 2-(2,5-dimetoxl-fenil-metil)-3-(3-dimetll-amlno-propil)-6- -izopropoxi-4(3H)-kinazolln 0,22 g-ját 15 ml éterben oldottuk, és a kapott oldathoz 0,07 g (0,5 millimól) malelnsavat tartalmazó etanolos oldatot adtunk. Az így kapott elegyet egy napon keresztül állni hagytuk. A kicsapódott színtelen kristályokat szűréssel különítettük el, így 0,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 188- -189 “C.

Tömegspektrum (m/e): 439(M ' ),

58 (fő ioncsúcs)

Elemanalízis a C25H33N3O4.C4H4O4 képlet alapján:

számított: C °/o = 62,68, H % = 6,71, N % = 7,56; talált: C % = 62,48, H % = 6,71. N % = 7,57.

31-88. példa

2-(helyettesftett fenil-metil)-3-(helyettesített amino-alkil)-4(3H)-kinazolinonszármazékok (31-88. sz. vegyületek).

A fenti vegyületeket a 30. példa szerinti módon állítottuk elő azzal a különbséggel, hogy a 2~(2,5-dimetoxi-fenll-metil)-6-izopropoxi-4H-3,1 -benzoxazin-4-on helyett a megfelelő 4H-3,1-benzoxazin-4-ont és a 3-dimetil-amino-propil-amin helyett a megfelelő diamint alkalmaztuk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

10

2. táb'ázat

(l) általános képietű vegyületek !m= 1)

Példa

szám2

Vegyüiet

száma

x=

/R1-v

r

bázis vagy só

Hozam

(%)

Olvadáspont

CC)

Tömegspektrum (m/e) M fő lonosucs

31

31

6-metll

2.5-dlmetoxi

plrrolldlno

2

f umarát

75

169-170

407 84

32

32

6-metll

2,5-dimetoxl

plrrolldlno

3

szabad bázis

54

olaj

421 84

33

33

6—etil

2.5-dimetoxl

dlmetll-amlno

3

szabad bázis

50

olaj

409 58

34

34

6-etli

2.5-dimetox!

dlmetll-amlno

3

szabad bázis

48

olaj

437 86

35

35

7—klór

2,5-dimetoxl

dlmetll-amlno

3

hldroklorid

90

186-192

415 58

36

36

7—klór

2.5-dimetoxl

plrrolldlno

3

szabad bázis

45

olaj

441 84

37

37

7-klór

2.5-dimetoxl

dietll-amlno

3

szabad bázis

68

olaj

443 86

38

38

6-hidroxl

2.5-dlmeloxi

plrrolldlno

2

szabad bázis

38

olaj

409 84

39

39

6-hldroxi

2,5-dimetoxl

dimetll-amino

3

szabad bázis

38

olaj

397 58

40

40

6-metoxl

2,5-dlmetoxl

dlmetll-amlno

3

szabad bázis

5

olaj

411 58

41

41

6-etoxl

2-metoxl

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

83

209-216

381 58

42

42

6-etoxl

4-metoxl

dlmetll-amlno

?

hldroklorid

83

235-243

381 58

43

43

6-etoxl

2.5-dimetoxl

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

83

214-217

411 58

44

44

6-n-propox!

2,5-dimetoxl

plrrolldlno

2

hldroklorid

69

132-137

416 84

45

45

6-n-propoxl

2,5-dimetoxl

dletll-amino

2

hldroklorid

82

154-159

453 86

46

46

6-lzopropoxl

2.5-dimetoxi

plrrolldlno

2

hldroklorid

32

141-147

451 84

47

47

6-lzopropoxl

2,5-dimetoxl

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

61

184-188

425 58

48

48

6-lzopropoxl

2,5-dimetoxl

dietll-amlno

2

hldroklorid

76

154-158

453 86

49

49

6-lzopropoxl

2,5-dimetoxl

plrrolldlno

3

hldroklorid

48

125-130

465 84

60

50

6-lzoporopoxl

4-metoxi

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

46

195-199

395 58

51

51

6-lzopropoxi

2—klór

dlmetll-amlno

2

szabad bázis

50

olaj

399 58

52

52

6-lzopropoxl

4-klór

dimetll-amino

2

szabad bázis

51

olaj

389 58

53

53

6-lzopropoxi

4-metoxl

dlmetll-amlno

3

szabad bázis

35

olaj

409 58

54

54

6-n-butli-oxl

2.5-dlmetoxl

dlmetll-amlno

3

hldroklorid

51

184-188

453 58

55

55

6-n-birtll-oxl

2,5-dimetoxl

plrrolldln

2

hldroklorid

89

166-173

465 84

56

56

6-n-butll-oxl

2.5-dlmetoxl

dietll-amlno

2

hldroklorid

53

150-157

468 86

57

57

6—n-butll-oxl

2,5-dimetoxl

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

83

130-138

439 58

58

58

6-lzobutll-oxl

2,5-dlmetoxl

plrrolldlno

2

hldroklorid

33

154-161

465 84

59

59

6-lzobutll-oxl

2,5-dimetoxl

dimetll-amino

3

szabad bázis

31

olaj

453 58

60

60

6-szek-butll-oxl

2,5-dimetoxl

dlmetll-amlno

3

szabad bázis

31

olaj

453 58

61

61

6-szek-butll-oxl

2,5-dimetoxl

plrrolldlno

2

hldroklorid

57

147-153

465 84

62

62

6-szek-butll-oxl

2,5-dlmetoxl

dietll-amlno

2

szabad bázis

19

olaj

467 86

63

63

6-szek-butll-oxl

2,5-dimetoxl

dlmetll-amlno

2

hldroklorid

92

116-125

439 58

6