194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194836 4 oldószerben oldjuk, majd egy savat vagy annak oldószeres oldatát adjuk hozzá. Megfelelő oldószerként például étert vagy etanolt alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületek kalclum-antagonlsta, órtágító, vérnyomáscsökkentő és hasonló hatással rendelkeznek, és gyógyászati készítmények formájában kardlopátiás vagy keringési betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként is alkalmazhatók, amelyeket a véredények tágítására és kalcium antagonista tumorgátló szerek hatásának növelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületeket embereknek szokásos módon orálisan vagy parenterállsan adhatjuk. Ha orális kezelésre használjuk, előnyösen 1 -100 mg dózisegysógben alkalmazhatjuk napi 1-3 alkalommal. Ha intravénás Injekció formájában adjuk a betegnek, akkor 0,01-10 mg dózisegység formájában adhatjuk 1-5 alkalommal naponta. Ha rektálisan juttatjuk a szervezetbe, előnyösen 1-100 mg nagyságú dózisokat adunk a vegyületböl napi 1-3 alkalommal. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit általában hordozó-, segédanyagokkal és a gyógyászatban szokásos egyéb adalékanyagokkal együtt használjuk terápiás kezelésre. A hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony. Példaként a szilárd hordozóanyagokra a laktózt, kaolint, keményítőt, kristályos cellulózt, kukorlcakemónyítőt, agart, pektint, akáclagumit, sztearlnsavat, magnézlum-sztearátot, letichint, nátrium-klorldot és hasonlóakat említhetjük. Folyékony hordozóként például szirupot, glicerint, földimogyoróolajat, polivinil-plrrolidont, olívaolajat, etanolt, benzilalkoholt, propllén—glikolt, vizet és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző formában készíthetjük ki. Ha szilárd hordozót használunk, tablettát, porokat, granulátumokat, kemény zselatinba kapszulázott porokat vagy granulátumokat, kúpokat, vagy pasztillákat állíthatunk elő. Ha folyékony hordozót alkalmazunk, a gyógyászati készítmény például szirup, emulzió, puha zselatinkapszula, sterilizált injekció, amely adott esetben ampullázott vagy vizes, vagy nem vizes szuszpenzió lehet. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket clklodextrln zárványkomplex formájában is felhasználhatjuk, ha a találmány szerinti vegy ületet vagy sóját egy riboszómába foglaljuk bele. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a kópletrajzokon feltüntetett A-E eljárásváltozatok szerint állíthatjuk elő. A képletekben X, Y, R1, R , a.b, m és n jelentése a fentiekben megadott; R6 jelentése hidrogénatom, ill. 1 -5 szénatomos alkilcsoport, R jelentése halogónatom vagy meziloxi-vagy toziloxicsoport. 3 A) eljárás Az eljárás során egy (III) általános képletű N -(fenil-alkil-karbonil)-antranilsavat vagy észterét egy (Vili) általános képletű diaminnal kondenzálunk, gyűrűzárás közben. A (Vili) általános képletű diamint a (III) általános képletű antranilsavra vagy antranilsav-észterre számított 0,5-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. Oldószerként bármely olyan oldószert alkalmazhatunk, amely a reakcióban nem vesz részt, példaként az ilyen oldószerekre az aromás szénhidrogéneket, (benzol-, toluol, xilol), étereket (tetrahidrofurán, dioxán, etilén—glikol, cfletil—éter), ketonokat (aceton, metil-etil-keton), etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxldot említhetjük A reakció hőmérséklet 0-250 "C, előnyösen 100-200 °C közötti lehet. A reakcióidő 30 perc és 48 óra között változhat, előnyösen 1 -24 óra. Kívánt esetben egy savat vagy egy bázist adhatunk a reakcióközegbe, mint katalizátort. B) eljárás Az eljárás során egy (IV) általános képletű 2—(fenil-alkil)—4H—3,1 -benzoxazin-4-ont és egy (Vili) általános képletű diamint kondenzálunk gyűrűzárás közben. A (Vili) általános képletű diamint a (IV) általános képletű 4H-3.1 - -benzoxazln-4-on-származékra számított 0,5-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. Oldószerként olyan oldószert alkalmazhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban, ilyen oldószerekre példaként az aromás szénhidrogéneket, (benzol, toluol, xilol); étereket (tetrahidrofurán, dioxán és etilén—glikol—dietil - -éter); ketonokat (aceton, metil-etil-keton), etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil—szulfoxidot és hasonlókat említhetjük. A reakció hőmérséklet 0-250 "C, előnyösen 50-150 °C között változhat. A reakcióidő 30 perc -48 óráig, előnyösen 1-24 óráig terjedhet. Kívánt esetben katalizátorként egy savat vagy bázist adhatunk a rendszerbe C) eljárás Az eljárás során egy (V) általános képletű N-helyettesített—(amino—alkil)-2—(fenil-alkil—karbonll-amino)-benzoesav-amidot gyűrűzárunk. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül is végrehajthatjuk; olyan oldószert kell alkalmazni, amely a reakcióban nem vesz részt. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol); éterek (tetrahidrofurán, dioxán és etilén-glikol—dietil—éter); ketonok (aceton és metil-etil-keton); etil-acetát, ecetsav-anhidrid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók. A reakció hőmérséklet 0-250 ‘C, előnyösen 100-150 "C közötti lehet. A reakcióidő 30 perc -48 óra, előnyösen 1-24 óra között változhat. Kívánt esetben a reakclóelegybe egy savat adhatunk katalizátorként. D) eljárás Az eljárás során az (I) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű 2 -fenil-alkil-3-(halogén-alkil- vagy szulfoniloxi-alkil)-4(3H)-kinazolinon-származék és egy (IX) áita-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
