194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194836 6 lános képletű amin reakciójával állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű amint a (VI) általános képletű 4(3H)-kinazolinon-származékra számított 0,5-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. Az oldószerrel szemben az az egyetlen követelmény, hogy a reakció szempontjából inert legyen, példaként az ilyen oldószerekre az aromás szénhidrogéneket (benzol, toluol, xilol); alkoholokat (metanol, etanol és Izoamil-alkohol); étereket (tetrahidrofurán, dloxán, etilén-glikol—dietll—éter); ketonokat (aceton és metil-etil-keton); etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxldot és hasonlókat említhetünk. A reakció hőmérséklet 0-250 °C, előnyösen 50-150 °C között változhat. A reakcióidő 30 perc és 48 óra, előnyösen 1 -24 óra között változhat. Amikor a reakciót végrehajtjuk, előnyös, ha a (XI) általános képletű amint fölöslegben alkalmazzuk, vagy egy szerves amin, például trietil-amln, piridin, diazabicikloundecén (DBU) vagy egy szervetlen bázis, mint például nátrlum-hidroxid, kalcium-hldroxíd, nátrium-karbonát, nátrium-hldrogén-karbonát van jelen a rendszerben savmegkötőszerként, hogy a reakció sima lefolyását biztosítsuk. E) eljárás Az eljárás során egy (VII) általános képletű 2-(fenil-metil)-4(3H) kinazolinont és egy (X) általános képletű aminoalkil-halogenidet (vagy egy aminoalkil-szulfonátot) reagáltatunk egymással. A (X) általános képletű aminoalkil-halogenidet (vagy aminoalkil-szulfonátot) a 4(3H)-kinazolinon-származókra számított 0,5-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakció oldószerével szemben támasztott egyetlen követelmény az, hogy a reakció körülményei között inert legyen. A reakció végrehajtásához megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xilol); alkoholok (metanol, etanol és izoamil-alkohol); éterek (tetrahidrofurán, dioxán és etilén-glikol—dietil-éter); ketonok (aceton és metil-etil-keton); etil-acetát, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dímetil-szulfoxid és hasonlóak. A reakció hőmérséklet 0-250 °C, előnyösen 50-150 °C közötti lehet. A reakcióidő 30 perc - 48 óra, előnyösen 1 -24 óra lehet. Ha a reakciót egy bázis, például fém nátrium, nátrium-hídrid, kálium-t-butoxid jelenlétében hajtjuk végre, a reakció lefolyása simább lesz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 5 1. szintézis példa N-(2-metoxi-fenil-acetil)-antranilsav--metil-észter 300 ml aceton és 200 ml 6 °/o-os vizes kálium-karbonát kevert oldatához 10,2 g (67 milllmól) antranllsav-metilésztert adtunk. Ezután 12,5 g (67 millimól) 2-metoxl-fenll-ecetsav-klorldot adtunk a reakcióelegybe cseppenként hűtés közben, majd a reakclóelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertük. A kapott csapadékot szűrtük, így 15,7 g (78 °/o) N-(2-metoxl-fenllacetll)-antranllsav-metll-észtert kaptunk. Op.116-117 °C 1. példa 2-(2-metoxi-fenil-metil)-3-(2-dietil-amino etil)-4(3H) kinazolinon-hidroklorid (1.sz. vegyül et) A) eljárás 3,0 g (10 millimól) N-(2-metoxl-fenil-acetil)-antranilsavat és 5,1 g (50 millimól) 2-dietil-amino-etil-amlnt, melyet előzetesen 20 ml etanolban oldottunk fel, 180 °C-on tartottunk 7 órán keresztül egy lezárt csőben. Lehűtés után az így kapott reakclóelegyet szllikagélen oszlopkromatográflásan tisztítottuk (eluens: kloroform:etanol = 98:2 térfogatarányú elegye), így 1,24 g (34%) 2-(2-motoxi-fenil-metil)-3-(2- -dietil-amino-etil)-4(3H)-klnazolinont kaptunk olajos anyag formájában. Az olajos anyag 1,2 g-ját 5 ml etanolban oldottuk fel, és 1,5 ml 7 %-os etanolos sósav oldatot adtunk hozzá. A kapott oldatot egy éjszakán keresztül hűlni hagytuk. A kapott színtelen csapadékot leszűrtük, így a cím szerinti hidroklorldot kaptuk. Op: 196-209 °C (bomlik). IR: spektrum (cm ): 1670 (C=0) 1590 (fenilcsoport) Elemanalízis a C22H27N3O2 HCI képlet alapján számított: C % = 65,74, H % = 6,77, N % = 10,46; talált: C % = 65,57, H % = 7,01, N % = 10,44. 2-29. példa 2-(he!yettesített fenil-metil)-2-(helyette sí tett amino-alkil )-4(3H)-kinazoiinonszármazékok (2-29. sz. vegyület) A vegyieteket az 1. példában leírt módon állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az N-(2- -metoxi-fenil-acetil)-antranilsav-metil-ószter helyett az antranllsav megfelelő származékait és 2-(dietil-amino)-etil-amin helyett a megfelelő dlamint alkalmaztuk. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. (1. táblázat) 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 4
