194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194836 2 A találmány tárgya eljárás új klnazolinszármazékok, közelebbről 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4(3H)-kinazolinon-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista, értágító, vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az (A) kópletű 2—(fenil—metll)—3—(2—dietll— -amíno-etil)-4(3H)-kinazolinonról leírták, hogy görcsoldó hatással rendelkezik. [Arzneim. Forch. 13, 688 (1963)]. Bár a (B) képletű 2-(fenil-metil)-3-(2-amino-etil)-4(3H)-kinazolinon ismert volt, nem számoltak be arról, hogy bármiféle farmakológial tulajdonsággal rendelkezne. [J. Indian Chem. Soc. .5 if ;;835 ( 1980)1 . ;Á‘$5jE?8 61.Q sz. afrierikai egyesült államokbeli száfcáiMlnjj'ieíréában (C) általános képletű 4(3H)~kinázbílnóh-"származékokat ismertettek, melyek általános képletében FT jelentése fenil-alkil-csoport, stb. R4 jelentése di-(rövidszénláncú alkii)—aminő—csoport, stb., R5 jelentése amlnocsoport, alkanoil-aminocsoport, benzilidén-aminocsoport vagy rritrofurilidén-aminocsoport. A (C) általános kópletű vegyületek gyulladásgátló és mikrobaellenes hatással rendelkeznek. Azonban a fenti szabadalmi leírás példsy csak két olyan vegyületet ismertetnek, ahol RJ jelentése fenil-alkilcsoport, vagy R4 jelentése di-(rövidszénláncú alkilj-aminocsoport. [(D) és (E) kópletű vegyületl míg nem írnak le olyan vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-alkil-csoport, és ezzel egyidejűleg R4 di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport. A fenti bejelentés szerinti vegyületek képletében R5 jelentése mindig aminocsoport, vagy helyettesített aminocsoport, ezért a találmány szerinti vegyületektől különböznek. Az (F) képletű 2-metil-3~(3-dibutil-amino—propll)—6-klór—4{3H)—kinazolinról leírták, hogy acetil-kolineszteráz gátló aktivitással rendelkezik, de ez a vegyület sem tekinthető 2-(feni I—alkil)—3—(a minő—al kll)—4(3H)-k inazolinon származóknak. [Indian J. Pharm., 33,80(1971)]. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-(fenil-alkil)-3-{amino-alkil)-4(3H)-kinazolinon származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szónatomos alkil-, 1-5 szónatomos alkoxi- fenoxl-, benziloxi- 4-klór-fenoxi- 4- -metoxl-fenoxi-vagy hidroxil-csoport, Y jelentése 1 -5 szénatomos alkil -, 1 -5 szónatomos alkoxi-, benziloxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 3-7 szónatomos cikloalkilcsoport vagy (II) általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szónatomos alkoxlcsoport vagy halogénatom, c jelentése 1 -3 közötti egész szám, I jelentése 1 -5 közötti egész szám, vagy Rí és R2 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogén atommal együtt egy -fO> általános képletű ciklikus aminocsoportot képviselnek, mely képletben A jelentése 2-6 szónatomos alklléncsoport vagy -(CH2)2-0-(CH2)2-csoport, a és b egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, n és m egymástól függetlenül 1-5 közötti egész szám. A fenti (I) általános képletben az X vagy Y helyén álló 1-5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butllszek-butil és pentilcsoport lehet. Az X vagy Y helyén álló 1 -5 szénatomos alkoxicsoportra példaként a metoxl-, etoxi-, n-propoxl-, izopropoxi-, n-butil-oxi-, szek-butil-oxi-, n-pentil-oxl-, izopentll-oxi-csoportot említhetjük. Az X vagy Y helyén álló halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az R1 vagy R2 helyén álló 1-5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- szek-butil-, vagy pentil-csoport lehet. Ha R2 jelentése (II) általános képletű aralkílcsoport, akkor a Z által képviselt 1-5 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, pentil-csoport lehet. AZ helyónálló 1-5 szónatomos alkoxicsoportra példaként a metoxi-, etoxi-, n-propoxl-, izopropoxi-, n-butil-oxi-, szek-butll-oxi és n-pentil-oxl-csoportot említhetjük. A Z által képviselt halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az RT és R , valamint a hozzájuk kapcsolódó nitrogónatom által képzett -NCZ^A általános képletű ciklikus aminocsoport például azlridino-, pirrolidino—piperidino-, hexametilén-imino- és morfolino-csoport lehet. X, Y és Z egyaránt mono-, di- vagy triszubsztituáltak lehetnek. Ha X di- vagy triszubsztituált, a helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek. Ha Y di- vagy triszubsztituált, a helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek. Ha Z di- vagy triszubsztituált, a helyettesítői azonosak vagy különbözőek lehetnek. A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só kifejezés alatt olyan savaddíciós sót értünk, amelynek toxicitasa lényegesen nem haladja meg a bázlkus vegyületót. Savaddíciós sókra példaként az ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval és foszforsavval és a szerves savakkal, például ecetsavval, malonsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, para-toluolszulfonsavval és glükuronsavval alkotott sókat említhetjük. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet egy megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
