194835. lajstromszámú szabadalom • Új izokinolin-származékok előállítása
194835 4 3 nyítanl. Ilyen célra használható az a kísérlet, amelyben a proplanolnak altatás közbeni Intravénás adagolásával csökkentett szívműködést ellensúlyozó hatást vizsgáljuk. Találmányunkat a következőkben a példákkal és a kísérleti példákkal mutatjuk be. 1. példa 4-Clano-2,3,5,6,7,8-hexahldro-1-metil-3- -oxo-7-(4-pirldll)-lzoklnolin előállítása (1) 4-Hldroxl-4-(4-plrldil)-clklohexanon-etllén-acetál előállítása 35 ml étert lehűtöttünk -78°C hőmérsékletre, majd hozzáadtunk 20 ml 1,6 m hexánban készített n-butll-lítium-oldatot. A kapott reakclóelegyhez 5 g, 30 ml éterben oldott 4-bróm-plrldlnt adtunk. Ezután 5 g 1,4-ciklohexán-dlon-monoetllén-acetált feloldottunk 30 ml tetrahldrofuránbanés ezt Is hozzáadtuk a reakclóelegyhez. A reakció befejeződése után a reakclóelegyet telített, vizes ammónlum-klorld-oldatba öntöttük és kloroformos extrakcióval tisztítottuk. így 5 g 4-hldroxl-4-(4-plridll)-clklohexanon-etllón-acetált kaptunk, op.: 165,5- --167,5 “C NMR tms y1,6 “ 2-2 Í8H' m)>3'9 Í1H' s)-4,00 (4H, S), 7,45 (2H, dd) és 8,44 (2H, dd). (2) 4-(4-pirldil)-ciklohex-3-enon-etllón-acetál előállítása 5 g 4-hldroxl-4-(4-plridil)-ciklohexanon-etllón-acetált feloldottunk 40 ml plrldlnben és hozzáadtunk 8 ml tlonll—klorldot -10“C hőmérsékleten. A reakclóelegyet 0“C hőmérsékleten kevertük és Jégre öntöttük, majd hozzáadtunk felesleges mennyiségű vizes nátrlum-hidroxld-oldatot. A reakclóelegyet metllén-klorldos extrakcióval tisztítottuk, így 4 g 4-(4-plridll)-clklohex-3-enon-etllén-acetált kaptunk, op.: 67,70 °C. NMR ô ( CDCI3\. ITMS r 1,86 (2H, t), 2,4-2,7 (4H, m), 4,04 (4H, s), 6,24 (1H, t) 7,28 (2H, d) és 8,52 (2H, d). (3) 4-(4-Plrldll)-clklohexanon előállítása 4 g 4-(4-pirldll)-clklohex-3-enon-etilén-acetált feloldottunk 70 ml 0,5 n sósav-oldatban és hozzáadtunk 400 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumot és így hidrogéneztük a kiindulási vegyületet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson. A reakció befejeződése után a katalizátort eltávolítottuk és a reakclóelegyet vizes nátrlum-hldroxld-oldattal meglúgosítottuk és metllén-klorlddal extraháltuk. így 2,7 g 4-<4-plridll)-clklohexanont kaptunk- /CDCiax NMR 6 y 17 - 2,3 (4H, m), 2,4 - 2,6 (4H, m), 2,8 - 3,2 (1H, M), 7,15 (2H, d) és 8,51 (2H, m). (4) 2-Acetll-4-(4-plr!dll)-clklohexanon előállítása 3,2 ml dlizopropll-amint feloldottunk 40 ml tetrahldrofuránban és hozzáadtunk 14,2 ml 1,6 m, hexánban készített n-butil-lítlum-olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 tot -20°C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez -40'C hőmérsékleten hozzáadtuk 2 g 4-(4-pirldll)-clklohexanonnak 40 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. Az így kapott reakclóelegyet lehűtöttük -78 °C hőmérsékletre és hozzáadtunk 2,5 g, 40 ml tetrahldrofuránban oldott acetll-lmidazolt. A reakclóelegyet szobahőmérsékleten kevertük, jeges vízre öntöttük és éterrel mostuk. A vizes fázist telítettük ammóniám-klorlddal és metllén-kloriddal extraháltuk. így 1,65 g 2-acetll-4-(4-pirldil)-clklohexanont kaptunk. NMR 6 ^gl3y 17 - 2,2 (3H, m), 2,16 ;3H S), 2,3 - 2,6 (3H, m), 2,6 - 2,9 (1H, m), 7,10 (2H dd), 8,55 (2H, dd) és 15,7 (1H, s). (6)4-Clano-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 meti! -3-oxo-7-(4-plrldll)-lzokinolin előállítása 1,65 g 2-acetil-4-(4~piridil)-ciklohexanon; és 0,64 g clano-acetamidot feloldottunk etanoiban és hozzáadtunk kis mennyiségű piperidint. A kapott reakclóelegyet 7 órán át vlsszafolyatás közben forraltuk. A reakció befejeződése után a kiváló csapadékot szűrtük, így 0,7 g 4 -clano-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1-metil-3 -oxo 7-<4-plrlcfil)—Izoklnollnt kaptunk, op.: 310 C (bomlás). NMR Ô íjJJg “y : 17 - 2,1 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,3 - 2,7 (2H, m), 2,8 - 3,0 (3H, m), 7,35 (2H, dd) és 8,50 (2H, dd). 2. példa 4-Cíano-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1-metü-3 —oxo-7—(2-piridil)-izoklnolin előállítása (1) 4-Hidroxi-4-(2-piridil)-ciklohexanon -etilén—acetál előállítása Az 1-(1) példa szerint dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy 5 g 2-bróm- piridint használtunk a 4 -bróm-piridln helyett. így 4,7 g 4-hidroxi 4 -(2-plridrl)-ciklohexanon -etilén-acetált kap-NMR 5 (CDC,3y 1 5 _ 1,9 (4H, m), 1,9 - 2,4 (4H, m), 3,96 (4H, s), 7,2 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,68 ( 1H, ddd) és 8,48 (1H, dd). (2) 4-(2-Piridil)-ciklohex-3-enon-metilén-aoetál előállítása Az 1~(2) példában leírtak szerint dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy 4,6 g 4-hidroxi -4-(2-piridil)-ciklohexanon-etilén-acetáit használtunk. így 3,3 g 4-(2-ptridíl)-clklohex-3- -enon-etilón-acetált kaptunk. NMR Ô (CDCby 1 92 <2h, t), 2,4 - 2,56 (2H, m), 2,64 - 2,82 (2H, m), 3,96 (4H, s), 6,44 - 6,60 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,58 ( 1H, ddd) és 8,52 (1H, dd). (3) 4-(2-Piridil)-ciklohexanon előállítása Az 1-(3) példában leírtak szerint dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy 3,3 g 4 (2 plridil)-ciklohex-2 -enon-etilón-acetált használtunk. így 2,2 g 4-(2-pirldil)-clklohexanont kaptunk. 3
