194832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
194832 bázis, például kálium-hldroxld Jelenlétében, miközben a reakcióelegyet refluxfeltót alatt forraljuk 12-24 órán keresztül. Ha a reakcióelegyet egy ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, a (Vili) általános képletű klnolinkarbon- 5 savat kapjuk. A karbonsav sóját úgy állítjuk elő, hogy a savat egy protlkus oldószerben, például etanolban oldjuk, majd egy fóm-oxiddal vagy fóm-hldroxiddal, például nátrium- vagy kálium- 10 -oxlddal vagy -hidroxiddal vagy egy amlnnal, például 1-amino-2-butanollal vagy lizlnnel reagáltatjuk, 0 “C és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. Az amlnocsoport sóját úgy képezzük, hogy az 15 amint oldószerben, például etil-éterben oldjuk és egy ásványi savat, például sósavat adunk hozzá. Az 5. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű vegyület fómsóját (például ha FT jelen- 20 tóse-C02lsia csoport) a megfelelő észterré átalakíthatjuk két lépésben. A sónak savhalogenlddé való alakítását úgy hajtjuk végre, hogy először tlonil—kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk Inert oldószer, például szénhidrogén 25 (benzol) jelenlétében 25 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez ezután előnyösen oldószerben, például tetrahldrofuránban oldott R tOH általános képletű alkoholt adunk 10 °C 30 és az alkalmazott oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis, például piridin, trietll amin-, vagy 4-dlmetil-amino-piridin jelenlétében. A találmány szerinti eljárást az alábbi pél- 35 dákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Amennyiben ezt másképp nem Jelöljük, a példákban megadott részek és százalékok súlyrészeket, illetve súlyszázalékot jelentenek. 40 1. példa 2-(4-Ciklohexil-fenil)-6-fluor-3-metil-kinolin-4 -karbonsav 100 g (0,61 mól) 5-fluor-izatint és 131 g (0,61 mól) 4-clklohexil-proplofenontszuszpen- 45 dáltunk 1100 ml etanolban, és mechanikus kevertetés közben 219 g (5,5 mól), 550 ml vízben oldott kálium-hldroxidot adtunk hozzá cseppenként. Miután a bázis hozzáadását befejeztük, az elegyet hűtő alatt forraltuk 12 órán keresztül, lehűtöttük, és az etanolt vákuumban le-1. táblázat (I) általános képletű vegyület (d = bomlik) R4 = -COOH R5= H hajtottuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldottuk és etil-éterrel mostuk. A vizes fázist sósavval savanyítottuk meg. A kapott csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. Dlmetll-formamldból való átkristályosítás után 117 g 2-(4-ciklohexil-fenil)-6-fluor-3-met!l-klnolin-4-karbonsavat kaptunk. Op.: 316-323 “C. 2. példa 2-(4-Bifenilil)-6-fluor-3-metil-kino!in-4-karbonsav 18,9 g (0,09 mól) 4-fenil-proplofenont és 20 g (0,09 mól) 5-fluor-lzatint szuszpendáltunk 360 ml etanolban, és a reakcióelegyet mechanikusan kevertük, míg 100 ml vízben oldott 35,2 g kálium-hldroxidot adtunk hozzá cseppenként 15 perc alatt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd az etanolt vákuumban ledesztllláltuk. A kapott sárga anyagot vízben oldottuk és etil-éterrel mostuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtöttük, és Jógecettel savanyítottuk meg. A kapott sárga csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. 200 ml dimetil-formamid és 25 ml víz elegyóből való átkrlstályosítás után 13,8 g, fehér szilárd 2-(4-bifenllll)-6-fluor-3-metll-kinolin-4-karbonsavat kaptunk. O.p.: 303-306 °C (bomlik). 28. példa 2-(2’-Fluor-1,1 '-bifenil-4-il)-6-fluor-3- -metil-kinolin-4-karbonsav 72,6 g (0,44 mól) 5-fluor-lzatlnt és 100 g (0,44 mól) 4-(2-fluor-fenil)-proplofenont szuszpendáltunk 720 ml etanolban, és mechanikusan kevertettük, mialatt cseppenként 147,8 g (2,64 mól) 300 ml vízben oldott kálium-hldroxidot adtunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük, majd az etanolt vákuumban desztilláltuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldottuk és etit-éterrel mostuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtöttük, és jégecettel megsavanyítottuk. A kapott csapadékot leszűrtük, kétszer 300 ml etil-éterrel mostuk, majd megszárítottuk. Dimetil-formamidból való átkristályosítás után 84 g fehér színű 2—(2’—fluor-1,1 '-bifenil-4-ll)-6-fluor-3-metil-kinolln-4-karbonsavat kaptunk. O.p.: 315- -317 “C. Az 1. táblázatban tüntettük fel azokat a vegyieteket és fizikai állandóikat, amelyeket az 1., 2. vagy 28. példa szerinti módon állítottunk elő vagy a fenti példák szerint előállíthatok. 8 Példa 1 R 4-c-CeHi 1C6H4 R3 ch3 R6 F R7 H R8 H o.p. ro 316-323 2 4-C6H5C6H4 ch3 F H H 303-306 (d) 3 4-c-CeHi 1C6H4 ch3 Cl H H 320-322 (d) 4 4-c-CôHt 1C6H4 h Cl H H 264-265 5 4-c-CeHi 1C6H4 h F H H 280-284 6 4-c-CöHi 1C6H4 ch3 ch3 H H 308-312 (d) 7 4-n-CioH2iC6H4 ch3 F H H 256-261 6
