194831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
anyagot önmagában vagy töltőanyaggal keverve foglalják magukban. További orálisan beadható gyógyszerkészítmények az elixírek vagy a szuszpenziók, amelyek illatosító vagy színező anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagok befecskendezhetők parenterálisan, például Intravénásán, Intramuszkulárlsan vagy szubkután. Parenterálls beadásra a hatóanyagok főként steril, vizes oldatok alakjában alkalmazhatók, amelyek más oldott anyagokat, például elegendő sót vagy glukózt tartalmaznak az oldat Izotónlássá tétele érdekében. Szívbetegségek, így pangásos szívbetegség megelőző vagy gyógyító kezelésére embernél orális beadás esetén a napi adag a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagból általában 10mg-tól 1 grammig terjed 2-4 beadásra elosztva egy átlagos testsúlyú (70 kg-os) felnőtt részére. Intravénás beadásnál az egyszeri beadásra előirányzott adag 0,5-100 mg tartományban van például akut szívbetegek kezelése esetén. Valamely felnőtt beteg számára az egyes tabletták vagy kapszulák 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható vlvőanyaggal vagy töltőanyaggal keverve. Változtatásokat a kezelőorvos természetesen végezhet a kezelendő beteg testsúlyától és állapotától függően A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására Is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagokkal vagy vlvőanyagokkal kombinálva. Az ember és az emlősök szívműködését úgy stimuláljuk, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületet vagy gógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be olyan mennyiségben, amely elegendő a kezelt ember vagy emlős szívműködésének a stimulánsára Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket számos úton előállíthatjuk Ilyen módszerek a következők: a) módszer Ezt a módszert az 1/ reakcióvázlat mutatja be. Ennél a módszernél demetilezóst végzünk és így olyan (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik. A demetllezést előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű metoxi-kinolint vizes ásványi savban, így vizes HCI-ben vagy HBr-ben, előnyösen 48%-os HBr-oldatban, illetve 5 vagy 6 mólos HCI-oldatban melegítjük, vagy a kiindulási anyagot katalitikus mennyiségű (általában 5-15 térfogatszázalék) 48%-os vizes HBrt tartalmazó etanolban egészen a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban melegítjük. A melegítés mindkét esetben 0,5-8 óra hosszatt tarthat. A terméket hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha R1 valamely alkoxi-karbonll-csoport (például -COOCH3}, akkor a 3 demetilezósnél ez a csoport -COOH csoporttá alakul, amelyet ismét észterezhetünk hagyományos módon, például matnollal kónsavban Jellegzetes reakciókat szemléltet a 2/ és a 3/ reakcióvázlat. A (II) általános képletű új kiindulási anyagokat hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Ezeket a közbenső vegyületeket az (I) vagy az (II) reakcióvázlat szerint kaphatjuk. Ezekben a képletekben Hal Jelentése bróm- vagy jódatom Mindkét esetben a reakcióban résztvevő anyagokat vlsszafolyatásl hőmérsékleten melegítjük valamely alkalmas szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban 1-48 óra hosszat A közbenső termékeket ezután elkülönítjük és szükség esetén hagyományos módszerekkel tisztítjuk. További részleteket a megfelelő előállításmódnál Ismertetünk. Az aril- vagy heteroaril-cink-kloridokat hagyományos módon kaphatjuk, ha a megfelelő brómvegyületet n~ vagy íerc-butll-lítiummal és utána vízmentes clnk-klorlddal reagáltatjuk. Tetrahldrofurán megfelelő oldószer ezeknél a reakcióknál, amelyeket alacsony hőmérsékleten végezhetünk. Ezeknek a közbenső termékeknek az előállítását az (a), (b) és a (c) reakciósorok mutatják. Olyan vegyületeket, amelyekben egy hldroxicsoport van szubsztltuensként a fenilgyűrűn, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő 1-4 szénatomos alkoxlcsoportokat tartalmazó vegyületeket demetilezzük hagyományos demetllező reagensek segítségével, így vizes ásványi savval (előnyösen 48%-os vizes HBr-oldattal), bór -trlbromlddal vagy pirldinium-hldrobromlddal Előnyösen vizes ásványi savat használunk visszafolyatásl hőmérsékleten. Abban az esetben, ha vizes ásványi savat használunk, akkor ezt a módszert lényegében egy lépésben kombinálhatjuk az a/ módszerrel a 4/ reakcióvázlat szerint. b) módszer Ezt a módszert az 5/ reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő képletekben Hal jelentése bróm- vagy jódatom. A reakció során a Hal lehasítható csoport az aril-cink-kloriddal való reakcióban kicserélődik tetrakisz (trifenil-foszfin) palládium katalizátor jelenlétében. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk egymással megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) fcgy ilyen reakciót mutatunk be a 6/ reakció • váz'aton A cink-kioridok helyett aril-magnézium-kloridokat is használhatunk más alkalmas átmenetifém-katalizátor, például nikkel alapú katalizátor jelenlétében A kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy hagyományos módon előállíthatok Az aril-cink-kloridokat hagyományosan in situ kapjuk oly módón, hogy a megfelelő halo-4 194831 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 S
