194831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194831 2 A találmány új kinolon-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbrőlmegjelölve, eljárás olyan szívserkentő hatású helyettesített kinolon-származékok előállítására, amelyek szelektíven növelik a szívizom-összehúzóerőt anélkül, hogy növelnék a szívsebességet. Ezek a vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában jól használhatók szívbántalmak, különösen szívelégtelenségek elhárító és gyógyító kezelésére Az új kinolon-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1 aminocsoport, (1-4 szénatomos)alkll-[di( 1 -4 szónatomos)alkll-amlno-( 1 -4 szénatomos)alkll]-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-S(0)m- általános képletű csoport, -S02NR4R5 általános képletű csoport, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-NHCCO-csoport, (1-4 szénatomosj-alkoxl-karbonll-csoport, -OR5 általános képletű csoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, di(1 -4 szénatomos)alkil-amlno-karbonil-csoport, imidazolilcsoport, piridil—(1 — -4 szénatomosjalkoxi-csoport, di(1-4 szónatomos)alkil-amino-(1 -4 szénatomos)alkoxi-cso- Port, R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alk mos alkilcsport, és m 0, 1 vagy 2. Az eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. Jóllehet, az (I) általános képletű vegyületekről, mint 2-(1 H)-kinolonokról beszélünk, és eszerint írjuk le azokat, azok az (la) és (lb) tautomer alakokban léteznek. Bár a keto-formát tekintjük a stabilisabb formának és a végtermékeket kinolonoknak nevezzük és tüntetjük fel, de a szakterületen ismert, hogy mindkét tautomer alak jelen van, illetve jelen lehet vagy bármelyik így nevezett vegyület túlnyomó részben hidroxi-tautomerkónt létezhet, így a leírásban a megnevezések az összes tautomer formára vonatkoznak. A fenilgyűrü előnyösen a kinolon 6-os helyzetében kapcsolódik. R2 jelentése előnyösen H vagy CH3. Az R csoport előnyösen orto- vagy para-helyzetben van a benzolgyűrűben, a legelőnyösebb a para-helyzet. R* jelentése -S(0)mCH3 csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, továbbá -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -S02~NH2(CH3)2, -NH2, -OCH3, -OH, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -CON(CH3)2 imidazol-1 -il-, -OCH2-(4-piridil), -OC H2C H2 N(C H3) 2. -CON(CH3)CH2N(CH3)2 vagy -OCONH-(n-propil)-csoport. A legelőnyösebb egyes vegyületek az (I) általános képleten belül az (IB) általános képletnek felelnek meg Ebben a képletben R' jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és előnyösen -SOCH3, -OH vagy -CONH2 csoport ilcsoport, R4 és R5 hidrogénatom vagy 1 -4 szénato-Az (IB) általános képletű vegyületek ke'ül azok a legelőnyösebbek, amelyekben R1 jelentése -CONH2 vagy -SOCH3 csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gógysze- 5 rószetileg elfogadható sói vagy savaddíclós sók, amelyeket nem toxikus savakkal alkotnak és gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak, ilyenek a hidrokloridok, hidrobromidok, hldrojodldok, a szulfátok vagy hidrogén- 10 -szulfátok, a foszfátok vagy a hldrogónfoszfátok, az acetátok, maleátok, fumarátok, laktátok, tartarátok, cltrátok, glukonátok, metánszulfonátok és a p-toluolszulfonátok, vagy alkálifém-, illetve alkállföldfómsók, különösen a nátrium- 15 és a káliumsók. így például abban az esetben, ha R1 karboxiesoport és R3 hidrogénatom, akkor a sókópzós a molekula két oldalán lehetséges, ahogy az (IC) képlet mutatja. Az (I) általános képletű vegyületek szívmű- 20 ködést stimuláló aktivitását a következő vizsgálatok közül egy, illetve több vizsgálatnak az eredményei mutatják: (a) az összehúzó-erő növelése „Starling" kutyaszív-tüdő preparációban bal szívkamrai ka-25 téter segítségével mérve; (b) a szívizom-összehúzókópessóg növelése (bal szívkamrai dp/dt max.) elkábított kutyánál bal szívkamrai katéter útján mérve; (c) a szívlzom-összehúzóképessóg növelé- 30 se éber kutyánál behelyezett bal szívkamrai jelátalakító (dp/dt max.) vagy külső elhelyezésű nyaki verőérkacs segítségével mérve (szlsztolós időközök). Az (a) vizsgálatnál a vizsgált vegyület pozi- 35 tív inotróp hatását nagy pilula (bolus) beadása után mértük „Starling” kutyaszív-tüdő preparációban. Ily módon a vizsgált vegyületnek az erő növelésére vonatkozó szelektivitását az összehúzódás gyakoriságához viszonyítva kaptuk. 40 A (b) vizsgálatnál a vizsgált vegyület 'pozitív inotróp hatását intravénás beadás után mértük elkábított kutyánál. E hatás nagyságát és időtartamát, valamint a vizsgált vegyületnek az erő növelésére vonatkozó szelektivitását ösz- 45 szehúzódás gyakoriságához viszonyítva kaptuk, valamint a perifériás hatásokat, például a vérnyomásra gyakorolt hatást. A (c) vizsgálatnál a vizsgált vegyület pozitív inotróp hatását éber kutyának — intravénás 50 vagy orális beadás után — behelyezett bal szívpitvar jelátalakító (dp/dt max) vagy külső elhelyezésű nyaki verőérkacs segítségével mértük (szisztolós időközök). Az inotróp hatás nagysá gát, az erő növelésére vonatkozó szelektlvitá- 55 sát az összehúzódás gyakoriságához és a vizsgált vegyület inotróp hatásának az időtartamához viszonyítva kaptuk. Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók egymagukban is, általában azonban vala- 60 mely gyógyszerészeti vivőanyaggal keverve adjuk be azokat A vlvőanyagok a szokásosan alkalmazható anyagok lehetnek A hatóanyagok például orálisan adhatók be tabletták alakjában, amelyek töltőanyagokat tartalmaznak, 65 vagy kapszulák formájában, amelyek a ható-2
