194827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo [3.1.0]hexán származékok előállítására
194827 A találmány tárgyát képezi az (la) és (Ib) általános képletü vegyieteknek és ezek tükörképének — a képletekben W jelentése hidrogénatom vagy fenil -(1-4 szénatomos) alkil-csoport — az előállítása. A 79 022 számú európai közzétételi iratból ismertek az azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-származékok és ezek közbenső termékként történő alkalmazása az ACE-(angiotenzint konvertáló enzim)-inhibitor előállításában. Ezeket a vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü vegyületet— a képletben Hal jelentése halogénatoiji, előnyösen klór- vagy brómatom — bázis jelenlétében átrendeződési reakciónak vetjük alá, és a kapott (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet és/vagy ezek tükörképét — a képletekben W jelentése hidrogénatom — kívánt esetben önmagában ismert módon észterré alakítjuk. A (II) általános képletü vegyieteket — a képletben Hal jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletü vegyületet (Limasset és munkatársai, Bull, Soc. Chim. France 1969, 3981) oximjává, majd oximot például a Helv Chim. Acta 46, 1190 (1963) irodalmi helyen leírt eljárás szerint Beckmann-átrendeződéssel a (IV) képletü vegyületté alakítjuk, ezt pedig az (V) általános képletü vegyületté — a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom — halogénezzük, és az így kapott vegyületet katalitikusán a (II) általános képletü vegyületté— a képletben Hal jelentése már megadott — hidrogénezzük. A (III) képletü ketonnak a megfelelő oximmá való átalakítását általában vizes-alkoholos közegben végezzük, feleslegben alkalmazott hidroxil amin hidrokloriddal és a szabadsavat nátrium karbonáttal vagy nátrium-acetáttal semlegesítjük. A hidroxil-amin helyett alkalmazhatunk hidroxil amin-N,N-diszulfonsavas-nátriumot (Org.Synth 3, (1923)61) vagy hidroxilamin N monoszulfonsav-nátriumsót [J. Amer Chem Soc. 46, (1924) 1290] is. A (III) képletü keton átalakítását különösen előnyösen végrehajthatjuk hidroxil amin- O-szulfonsavval tömény szerves savban, előnyösen hangyasavban Ekkor az oxim in situ keletkezik és izolálás nélkül alakítható át a (IV) képletü vegyületté A (IV) képletü vegyulettel egyidejűleg annak izomerje, a (IVa) képletü vegyiét is keletkezik Halogénezőszerként például szervetlen savhalogenideket, így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-triklorid-oxidot, szulfinil kloridot, foszfor-tribromidot vagy halogéneket, így brómot vagy klórt alkalmazunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor-triklorid oxidot használunk szulfonil-klóriddal együtt, szerves oldószerben. A reakcióban közbenső termékként először egy imid halogenid keletkezik, amely a megadott halogénezőszerekkel és az ezt követő hidrolízissel bázisos körülmények között, előnyösen vizes alkálifém-karbonát-oldattal az (V) általános képletü vegyületté —a képletben Hal jelentése a már megadott — alakítható. 2 1 A kapott (V) általános képletü vegyületet— a képletben Hal jelentése a már megadott — ezt követően poláros, protikus oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban vagy karbonsavban, így például ecetsavban savmegkötő, így például nátrium-acetát vagy trietil-amin adagolásával katalitikusán a (II) általános képletű vegyületté — a képletben Hal jelentése a már megadott — hidrogénezhetjük. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve állati szénre felvitt platinát alkalmazunk. A (II) általános képletü vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — előállíthatjuk közvetlenül vagy az (V) általános képletü vegyietekkel — a képletben Hal jelentése a már megadott —együtt a (IV) képletü vegyiét halogénezésével, kevesebb mennyiségű halogénezőszer alkalmazásával. A (II) általános képletü vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — az ismert Favorskii-reakció szerint, bázis jelenlétében alakíthatjuk a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ib) képletü vegyületté, majd az így kapott vegyületet adott esetben észterévé alakíthatjuk A Favorskii-reakciót alkohol típusú oldószerben, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy vízben vagy ezek elegyében folytatjuk le 20-140 "C, előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten. Bázisként célszerűen alkálifém - vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy alkálifém-alkoholátokat. így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butanolátot alkalmazunk. Az előzőek szerint előállított (la) és (Ib) képletű vegyietek és tükörképeik sztereoizomer-elegyek formájában válnak ki, és például átkristályosítással vagy kromatográfiásan választhatók szót. Adott esetben a vegyületek elegyét megfelelő származékká kell alakítani, hogy átkristályosítással vagy kromatográfiásan az izomerek elválaszthatók legyenek. Az (la) és (Ib) általános képletü vegyietek — a képletben W jelentése a már megadott — racém elegye alkalmazható gyógyászatiig hatásos ACE (angiotenzint átalakító enzim)-inhibitor előállítására. Kívánt esetben azonban a racemátok ismert módszerekkel (például Quart. Rev. 25 (1971) 323) az átalakítás előtt szétvá - laszthatók az enantiomerekké. 1. példa cisz-2-Azabiciklo[4.1,0]-3-oxo-4-klórheptán előállítása (1) cisz-2-Azabiciklo[4.1.0]-3 oxo-heptán 1 g cisz-biciklo[3.1.0] 2-oxo-hexánt feloldunk 10 ml 97 %-os hangyasav-oldatban. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk 1,8 g hidroxil-amin-O-szulfonsavat 5 ml 97 %-os hangyasav-oldatban, majd a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk Lehűlés után a kapott reakcióelegyet jégre öntjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil—acetáttai extraháljuk Szárítás és bepárlás után 1 g olaj marad vissza 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
