194827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo [3.1.0]hexán származékok előállítására
194827 (2) cisz-2-Azabiciklo[4.1 0] 3 oxo-4-diklór-heptán 11 g (1) szerint kapott nyersterméket feloldunk 250 ml diklór-elánban. Jéghütés közben beviszünk, az oldatba 20,8 g foszfor pentakloridot A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, jéghütés közben hozzácse pegtetünk 17 ml szulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át 60 "C hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) keverjük nitrogénlégkörben Lehűlés utána reakcióelegyet 200 g jéggel elegyítjük, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, a diklór— -etános fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal utóextraháljuk. A szerves fázisokat szárítás után bepároljuk, és a visszamaradó anyagot (20g) kovasavgélen metilén-klorid/etil-acetát 19:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés: 4,2 g Op : 174-175 C (3) cisz 2-Azabiciklo[4 1 0] 3-oxo-4- -klór-heptán 3,0 g l(2) példa szerinti terméket feloldunk etanolban, hozzáadunk 2,8 ml trietil amint és 2,5 g Raney-nikkelt, majd 20 percig hidrogénez zük A katalizátort leszívatjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kova savgélen metilén-klorid és etil—acetát 19:1 ará nyű elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés 1 8 g. Elemanalízis a CeHsNOCI összegképlet alapján számított 49,5 5,5 9,6 24,3 kapott 49,8 5,2 9,3 23,9 (4a) cisz 2 Azabiciklo[3 1 Ojhexán 3-kar bonsav 1,6 g l(3) példa szerinti terméket 55 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4,0 g Ba(OH)2x8 H2Ot A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, pH-értékét 2 n kénsav-oldattal 2,5- re állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk, a vizes oldat pH-értékét 6-ra állítjuk be, szárazra pároljuk, etanollal és metílénktoriddal elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil acetáttal elegyítjük Kitermelés: 1,5 g színtelen szilárd anyag 1H NMR/60 MHz, D20: 0,4 - 1,2 (m, 2H), 1,5 - 2,9 (m, 3H), 3,1 - 4,4 (m, 2H). (4b) cisz-2 -Azabiciklo[3.1 Ojhexán- endo/exo-3-karbonsav Az l(4a) példa szerint kapott termék a cisz-endo és cisz-exo vegyületek elegye Az elegy a benzilészterré történő átalakítás, majd ezt követő klór-hangyasav-benzilészterrel történő N-acilezés után kovasavgélen kromatográfiá san cisz-endo- és cisz-exo-származékká választható szét Ezt követő Pd/C (10 %-os) kata lizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel előállítható a racém cisz-endo-, illetve ciszexo aminosav 1H-NMR-cisz exo-2-Azabiciklo[3 1 0]hexán-3-karbonsav 3 (270 MHz, D2O):0,8-0,93 (m, 2H); 1,8-1,92 (m, 1H); 2,1-2,24 (m, 1H); 2,45-2,55 (qu, 1H); 3,29-3,37 (m, 1H); 3,78-3,88 (d dn, 1H); 1H NMR- cisz-endo-2- Azabiciklo[3.1 Ojhe xán-3-karbonsav (270 MHz, D2O): 0,56-0,66 (m, 1H), 1,87-0,99 (felhasadt, qu, 1H); 1,79-1,9 (m, 1H); 2,32-2,41 (m, 1H), 2,48-2,62 (m, 1H); 3,30-3,39 (m, 1H); 4,26-4,35 (felhasadt, dn, 1H), A diasztereomermentes termék vagy a keverék felhasználható további reakciókban (5a) cisz-2-Azabiciklo[3.1 0]hexán-endo/exo-3- karbonsav benzil-észter-15 °C hőmérsékleten 30 ml benzil-alkoholhoz hozzácsepegtetünk 1,22 ml szulfinil- kloridot A reakcióelegyhez ezt követően -10 “C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g l(4a) példa szerint előállított císz-endo/exo-aminosav-elegyek 24 órán át szobahőmérsékleten folytatott reakció utána reakcióelegyet éterrel hígítjuk és jéghütés közben kikeverjük vízzel. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlege sítjük és éter/metilén-klorid elegyóvel extrahál juk, majd szárítás után bepároljuk. A visszamaradó anyag: 2,2 g olaj. Rí 0,65 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5b) cisz-2~Azabiciklo[3.1 Ojhexán -exo-3-karbonsav-benzil-észter A vegyületet az l(4b) példa szerint előállított cisz exo aminosavnak az l(5a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal történő átalakításával kapjuk. R,. 0,62 (kovasavgél, metilén klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5c) cisz- 2~Azabiciklo[3.1 Ojhexán-endo-3 karbonsav-benzil-észter A vegyületet az l(4b) példa szerinti cisz en do-aminosavnak az l(5a) példában leírtak sze rint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal törté nő átalakításával kapjuk Rf. 0,69 (kovasavgél,metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (6) N-(1-S-Karbetoxi 3 fenil-propil)-S-alanil- cisz-2- azabiciklo[3 1 Ojhexán-exo/endo-3-karbonsav-benzil észter 2,0 g l(5a) példa szerint előállított benzilésztert 1,4 g hidroxi-benztriazollal (HOBt), 1,76 g diciklohexil-karbodiimiddel és 2,2 g N (1-S -karbetoxi-3--fenil-propil)~S alaninnal 28 ml dimotil formamidban reagáltatunk A reakció elegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékle ten, a kiváló diciklohexil karbamidot leszívat juk, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén klo-3 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
