194825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxindol-1-karboxamid-származékok előállítására
194825 2 A találmány tárgya eljárás 2 oxindol 1 karbox-amidok előállítására, oly módon, hogy 2- oxindolt klór—szulfonil-izocianáttal reagáltatva új N-klór-szulfonil 2-oxindol 1 karboxamidot állítunk elő, amelyet ezt követőleg 2-oxindol - -1-karboxamiddá hidrolizálunk. A fenti 2-oxindol-1- karboxamidok hasznos közbenső termékek fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek előállításához A klór-szulfonil-izocianát reakciói különféle nukleofil vegyületekkel, ezek közé értve az aminokat is, a megfelelő N-klór-szulfonil -amido /CISO2NHCO/ származékok előállítására és az érintett származékok hidrolízise amidokká a kővetkező közleményekben van leírva: Graf, Angew Chem Internat. Edit., 7, 175/1968/; Rasmussen et al., Chem Rev. 389-390 /1976/ és Szabó, Aldrichimica Acta, 70, 23/1977/. A 2-oxindol-1-karboxamidok előállítást a megfelelő /2-ureido-fenil/-ecetsavval, például trifluor-ecetsav anhidrid/trifluor-ecetsavval való gyürűzárás útján, az egyidejűleg Baut B Kadin által bejelntésre került és az elsőbbség napja után publikált „3-helyettesített 2- oxindol 1-karbox amidok, mint fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek” című DPC/Ph/6795A sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés írja le A találmány szerinti javított eljárással a /III/ általános képletü 2-oxindol-1~karboxamidok könnyen elérhető kiindulóanyagokból jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad 2 oxindol-1-karboxamidok előállítására, oly módon, hogy 2 oxindolt klór szulfonil-izocianáttal reagáltatva N-klór-szulfonil-2-oxindol -1 karboxamid szerkezetű új közbenső terméket nyerünk, amelyet 2 oxindol-1 -karboxamiddá hidrolizálunk Az eljárást, a közbenső terméket és a végterméket az 1. képletsor szemlélteti, amelyben X hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, fenilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport vagy tenoilcsoport, Y hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X es Y együttesen a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó metilén-dioxi-c^oport, R hidrogénatom vagy -CO-R -csoport, amelyben R furil , tienil- vagy tienil (1 3 szénatomosi alkilcsoport lehet. A fill/ általános képlet szerinti olyan vegyületek, amelyekben az R hidrogénatom, értékes közbenső termékek, amelyeket a /IV/ általános képiét szemleltet, fajdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő vegyúletek előállítására, amely vegyuletekben az Y Y és R jelentése a fenti ekben megadott A /IV/ általános képlet szerinti előnyös ve gyuletek azok amelyekben 2 a/ az X vagy Y valamelyike hidrogénatom, a másik pedig 5- vagy 6-helyzetű klóratom, fluora'.om vagy trifluor-metil-csoport; vagy b/ X 5-klóratom vagy 5-fluoratom és Y 6- -klóratom vagy 6-fluoratom. A vegyületek a többi /IV/ általános képletü vegyülethez képest magasabb szintű fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatást mutatnak. Ily módon a találmány szerinti eljárás a /IV/ általános képlet szerinti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek előállítására használható, amelyekben az Y, Y és R jelentése az előbbiekben megadott. Ezek a vegy életek az /V/ általános képlet szerinti 2-oxindomak, egy kétgyűrüs amidnak a származékai. Közelebbről a fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő vegyületeknek az 1-helyzetben karboxamid -(-C/-0/-NH2)-helyettesítŐT jük van, 3-helyzetben a 2-oxindolban -C/-0/^ -F;1 helyettesítőjük, és a benzolgyürü további X és Y csoportokkal lehet helyettesítve. X és Y az előbbiekben megadott egyértékű helyettesítők lehetnek, vagy X és Y— amennyiben szomszédos szénen helyezkednek el — a benzolgyürün, -OCH2O- metilén-dioxi-csoportot jelenthetnek. A /III/ általános képletü vegyületeket a megfelelő IV általános képletü 2-oxindolból lehet e’őállítani az 1. képletsorban bemutatott két lépésben A kívánt oxindolokat (R=H) a szakember által ismert eljárásokkal lehet előállítani. A különféle 2-oxindolok előállítását a következő irodalmi helyek ismertetik: „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” /Heterociklusos vegyületek kémiája/, Indolok, 2 rész, Houlihan szerkesztésében, Wiley-lntersci cnce, N.Y., pp 142-143, /1973/; „Rodd’s Che rnistry of Carbon Compounds” /Ródd: Szénve gyületek kémiája/, 2. kiadás, S. Coffey szerkesz lésében, IVB-A. kötet, Elsevier Scientific Publi shing Company, pp 448-460 /1973/; Walker, j Am. Chem Soc., 77, 3844-3850 /1955/, Wright és munkatársa, J.Am. Chem. Soc., 78, 221 224 1956/; McEvoy és munkatársai J Org Chem 38, 3350 /1973/; Gassman és munkatársai, JDrg. Chem. 42, 1340 /1977/; Beckett és munkatársai, Tetrahedron 24, 6093 /1968/; Protiva és munkatársa, Coll Czech Chem Comm 44, 2108 /1979/; és a 3 882 236, 4 006 161 és 4 160 032 sz Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírások Ezen túlmenőleg néhány helyettesített 2-oxindol előállítását az alábbiakban mutatjuk be Azokat az IV általános képlet szerinti kiinduló anyagokat, amelyekben R-CO-R' általános kepletü csoport, ahol R jelentése az előbbiekben megadott, az olyan IV általános képlet szerinti alkalmas vegyület acilezésével állítjuk elő. amely vegyületben R hidrogénatom Az acilezési eljárások az átlagos szakember által ismertek Például a -CO-R acilrészt úgy visszük be, hogy valamely IV általános képlet szerinti vegyúletet az R-C/-O/-OH általános képletü alkalmas sav valamely aktíváit származékával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
