194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 194824 22 ten keverjük. A szabad sav eközben feloldódik és mint só újra kiválik. A képződött csapadékot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk és erősen csökkentett nyomáson 60 "C-on szárítjuk. így kapjuk az 1,1’,5,5'-tetrahidro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrolj-1,1 ’-diecetsav-diamid trisz(hidroxl-metil)-metil-ammóniumsóját fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 203 °C. Kitermelés: 53 %. 27. példa 4,9 g (0,015 mól) 1,1',5,5’-tetrahidro-4-hldroxi-2,2’-dioxo-[3,4'-bi-2H-pirrolj-1,1’-diecetsav-dimetilósztert 40 ml 70 %-os vizes 2-di- Izopropll-amlno-etil-amin-oldatban 3 napig szobahőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket nagyvákuumban bepároljuk, az így kapott olajos maradókot 100 ml acetonban feloldjuk és 6 ml 30 %-os metanolos nátrium-metilát—oldatot adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk és 70 °C-on erősen csökkentett nyomáson szárítjuk. így kapjuk az 1,1 ’,5,5’—tetrahidro-4-hidroxi-2,2’—dioxo—[3,4’— - bi-2H-plrrolj—1,1 '-diecetsav—di[N—(2-dllzopropil-amlno-etll)-amid] nátriumsóját halvány sárgásbarna por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 215 °C. Kitermelés: 91 %. 28. példa 4,3 g 2,5-dihidro-4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-2-oxo-1H-pirrol-1-acetamidot 50 ml acetonitril és 30 ml víz keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót 75 °C-ra felmelegítjük, ekkor széndioxid hasad le. A reakciókeveróket ezen a hőmérsékleten 12 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük és vízzel és acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így kapjuk az 1,1 -,5,5’—tetrahidro—4—hidroxi—2,2’—dioxo-[3,4’—bi—2H-plrrolj— 1,1 '-diecetsav-diamidot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben 300 °C. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. Kitermelés: 94 %. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 23 g (0,1 mól), az 1. példa szerint előállított 2,5-dihldro-4-hidroxi-3-metoxl-karbonil-2-oxo-1 H-plrrol-1 -ecetsav- metiiésztert 200 ml tömény vizes ammóniaoldatbán feloldunk, és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a sárgás oldatot vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 200 ml vízben feloldjuk és erősen savas reakcióig tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kivált színtelen csapadékot kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. így kapjuk a 2,5-dlhidro-4-hidroxi-3-metoxi-karbonil-2-oxo-1H-plrrol-1-acetamidot fehér kristályok alakjában. Olvadáspont bomlás közben 202 °C. 29. példa 3,2 g (0,01 mól) 1,1 ’,5,5'-tetrahidro-4—hidroxi-2,2’—dioxo—[3,4'-bi-2H—pirrol]- 1,1 ’-diecetsav-diamidot 60 ml metanolban 0,3 g platina-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Miután a reakciókeverék az elméleti mennyiségű hidrogént felvette és a hidrogénezós befejeződött, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a kapott maradékot 40 ml etanolban rövid ideig főzzük, szűrjük, és a szűrletet ismét szárazra pároljuk. így kapjuk az oktahidro-4- -hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-diecetsav-dlamidot színtelen amorf por alakjában. Olvadáspont bomlás közben: 120 °C-tól. Kitermelés: 93 %. 30. példa A 29. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 6 g (0,02 mól) 1,1 ',5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2'-dloxo-[3,4’-bi-2H-plrrol]-1,1'-dlecetsavból az oktahldro-4-hidroxi-2,2’-dioxo-[3,4’-bl—2H—pirrolj-1,1 ’-diecetsavat színtelen amorf por alakjában. Kitermelés: 92 %. 31. példa Tabletták 25 mg hatóanyaggal, ami például 1,1 ’,5,5 - -tetrahidro-4-hidroxi-2,2'-dioxo- [3,4’-bi-2H—pírról]—1,1 '-diecetsav-diamid vagy ennek egy sója, például nátriumsója. Összetétel (1000 tablettához) hatóanyag 25,0 g laktóz 100,7 “ búzakeményítő 7,5 " polietilénglikol 6000 5,0 " talkum 5,0 " magnézlum-sztearát 1,8 ” ásványi anyagoktól mentesített szükség víz szerint Előállítási eljárás: előbb valamennyi szilárd komponenst 0,6 mm lyukbősógű szitán átnyomjuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához, és a keveréket — ha szükséges víz hozzáadásával — granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbősógű szitán átnyomjuk és 6 mrin átmérőjű, mindkét felén konkáv tablettákat préselünk belőle. 32. példa Tabletták 10 mg hatóanyaggal, ami például az 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H—pirrolj—1,1 '-diecetsav-diamid vagy ennek egy sója, például nátriumsója. Összetétel (1000 tablettához) hatóanyag 10,0 g laktóz 100,7" búzakeményítő 7,5" polietilénglikol 6000 5,0 * talkum 5,0" magnézlum-sztearát 1,8 " ásványi anyagoktól mentesített szükség víz szerint Előállítási eljárás: valamennyi szilárd komponenst előbb átnyomjuk 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
